Научная гипотеза о ключевой роли эндогенного лизоцима в механизмах возникновения аутоиммунных реакций и формирования аутоиммунных заболеваний

    Формула открытия.

    Предполагается, что в механизмах возникновения и формирования аутоиммунных реакций и заболеваний ключевую роль играет нарушение местного иммунного гомеостаза, вызванное снижением содержания лизоцима в защитных барьерах органов и тканей, заложенных в эмбриогенезе позже иммунной системы.

    Научная гипотеза относится к области медицины, а именно к физиологии, в частности, к иммунологии, и вносит существенные изменения в современные представления о механизмах формирования аутоиммунных заболеваний и реакций, связанных с аутоантигенной нагрузкой на организм человека.

    Аутоиммунные заболевания до сих пор остаются не до конца разгаданной загадкой для современной науки.

    Загадка состоит в том, что в ряде случаев возникает противодействие иммунных клеток организма собственным клеткам и тканям, из которых формируются органы человека.

    Тем не менее общепризнанным считается, что основной причиной такой реакции организма служат различные системные нарушения в организме, в результате которых образуются антигены.

    К таким системным нарушениям относят: нарушения гистогематических барьеров; трансформацию тканей организма под физическим, химическим или вирусным влиянием; коалисценцию тканей организма с экзоантигенами; генетические отклонения или просто влияние неблагоприятных факторов внешней среды, влекущих за собой стремительные мутации иммунных клеток.

    Существует также другое мнение о том, что аутоиммунитет – это нормальное физиологическое состояние иммунной системы, а физиологические аутоантитела под воздействием внешних или внутренних факторов превращаются в патологические.

    Однако и эта теория не дает ответа на вопрос, «какие специфические механизмы являются пусковым звеном возникновения и формирования аутоиммунной патологии».

    Более того доказано, что непосредственно неблагоприятные факторы не могут спровоцировать начало аутоиммунного заболевания, а лишь повышают риск развития болезней у тех, кто имеет наследственную склонность к такой патологии.

    Таким образом, для современной медицины причины и механизм формирования аутоиммунных процессов по-прежнему остаются невыясненными (http://medside.ru/autoimmunnyiezabolevaniya), и исследования в этой области продолжаются.

    В частности, высказывается предположение о том, что иммунная система по ошибке атакует и меняет здоровые ткани организма, или что некоторые микроорганизмы и лекарства могут вызвать изменения, которые «запутывают» иммунную систему.

    Однако эти предположения не находят аргументированного подтверждения.

    Более специфичным подходом к патогенезу аутоиммунных заболеваний на сегодняшний день является теория, связывающая данную патологию с «забарьерными органами» и системами, которые в ходе эмбрионального развития были заложены позднее иммунной системы.

    К ним относят щитовидную железу, текстикулы, головной мозг, переднюю камеру, роговицу, хрусталик, сетчатку глаза и волосяные луковицы.

    При этом считается, что «забарьерный» орган имеет капсулу или оболочку и, если по каким-то причинам (в ходе механического повреждения или нарушения развития) эти органы или их содержимое сообщается или попадает в полости человеческого организма, иммунная система реагирует на клетки этих органов как на чужеродные (антигены).

    Предлагаемая научная гипотеза также связывает патогенез аутоиммунных заболеваний с органами и тканями, которые в эмбриогенезе закладываются позднее иммунной системы. Однако авторы гипотезы рассматривают и обосновывают эту связь в контексте специфических иммунологических и вовлеченных в процесс возникновения и формирования аутоиммунных заболеваний, гомеостатических и метаболических реакций организма на влияние экзогенных и эндогенных факторов и условий.

    Предлагаемый подход к патогенезу заболеваний предполагает изменение подходов к лечению данных заболеваний.

    Поскольку на данный момент общепризнано, что факторы, запускающие аутоиммунный процесс, относятся к неуправляемым (стресс, инфицирование, нарушение целостности тканевых барьеров, переохлаждение, гипериммунизация и др.), считается, что средств профилактики не существует и все усилия современной терапии должны быть направлены на коррекцию иммунного ответа на собственные антигены организма. Поэтому характер терапии при аутоиммунных заболеваниях является иммуносупрессивным и иммуномодулирующим, но эффективность терапии по-прежнему остается низкой.

    Поиск более перспективных подходов к лечению ведется в направлении полной замены иммунных клеток путем переливания крови с новыми лимфоцитами – метод, который предполагает практически уничтожение собственного иммунитета.

    Другие научные исследования, которые позволят, как считают разработчики, лечить системные аутоиммунные заболевания без разрушения иммунитета, ведутся также в направлениях:

    – замена дефектного гена – интересная идея ученыхгематологов, воплотить которую в жизнь пока не удалось;

    – синтез искусственных антител-киллеров, применение которых в случае успеха позволит полностью излечивать аутоиммунные болезни.

    Эти направления, возможно, являются перспективными, но на данный момент носят характер академических научных исследований и до практического применения ожидаемых результатов должно пройти еще немало времени.

    Авторы предлагаемой научной гипотезы однако считают, что тактика лечения, направленная на изменение нормального физиологического состояния иммунной системы, является, по сути, борьбой со следствиями, а не с причинами аутоиммунных заболеваний, которые кроются в механизмах проникновения в кровь аутоантигенов и формирования аутоиммунных процессов.

    Научная гипотеза о роли эндогенного лизоцима в механизмах возникновения аутоиммунных реакций и формирования аутоиммунных заболеваний не только дает ответ на вопрос, «когда и при каких условиях» ткани собственного организма воспринимаются иммунологическим аппаратом как чужеродные, но и подтверждает правомерность иных подходов к лечению аутоиммунной патологии.

    Настоящая научная гипотеза была выдвинута на основании обобщения результатов собственных многолетних научных исследований и практических наблюдений авторов в сфере гастроэнтерологии, офтальмологии, акушерства и гинекологии, эндокринологии, онкологии, геронтологии и экологии при изучении механизмов формирования различных заболеваний и состояний, связанных с антигенными нагрузками и перегрузками на организм человека.

    Сущность научной гипотезы

    Предполагается, что в механизмах возникновения и формирования аутоиммунных реакций и заболеваний ключевую роль играет нарушение местного иммунного гомеостаза, вызванное снижением содержания лизоцима в защитных барьерах генетически чужеродных органов и тканей (хрусталик глаза, тестикулы, щитовидная железа, нервная ткань).

    Основные положения гипотезы:

    – аутоиммунизация тесно связана с нарушением иммунной толерантности к «забарьерным» органам и тканям, которые в процессе эмбриогенеза закладываются позднее иммунного аппарата и, по сути, являются физиологически и генетически запрограммированными естественными трансплантатами для человеческого организма;

    – к «забарьерным» органам и тканям иммунная система располагает иммуннокомпетентными клетками, которые сохраняются всю жизнь, но при сохранении целостности гистогематических барьеров и нормальном функционировании защитных барьерных образований не воспринимаются организмом как чужеродные;

    – нарушение защитной функции гистогематических барьеров, приводящее к нарушению естественной иммунной толерантности к «забарьерным» органам и тканям, обусловлено снижением содержания лизоцима в барьерных образованиях, а также в органах-мишенях аутоиммунных атак;

    – предотвращение или снижение влияния аутоантигенов на системы иммунобиологического гомеостаза путем обеспечения естественной толерантности организма человека к генетически чужеродным агентам необходимо и возможно с помощью повышения содержания эндогенного лизоцима.

    Доказательства достоверности научной гипотезы

    Доказательства достоверности научной гипотезы приведены в соответствии с выдвинутыми основными положениями, а именно:

    – к «забарьерным» органам и тканям иммунная система располагает иммуннокомпетентными клетками, которые сохраняются всю жизнь, но при сохранении целостности гистогематических барьеров и нормальном функционировании защитных барьерных образований не воспринимаются организмом как чужеродные.

    Ранее авторами предлагаемой гипотезы было сделано открытие, которое состоит в том, что «установлено неизвестное ранее общебиологическое свойство эндогенного лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм, заключающееся в способности поддерживать общий и местный иммунобиологический гомеостаз и обусловленное функцией обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам».

    На основании этого открытия стала понятной биологическая целесообразность высокой лизоцимной активности в тех зонах, где организм наиболее тесно соприкасается с генетически чужеродным материалом, а сама необходимость толерантности закреплена длительным процессом эволюции в зонах с большой физиологической нагрузкой, интенсивными процессами метаболизма, активным клеточным делением и пролиферацией тканей.

    Для обоснования роли лизоцима в обеспечении естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам, которая необходима для сохранения гомеостаза, и который в свою очередь обеспечивается иммунной системой, элиминирующей агенты с генетически чужеродной информацией, исследователями прослежен на всех иерархических уровнях биологической системы каскад адаптивных реакций организма человека, протекающих с участием лизоцима.

    В основу проведенного анализа были положены факты, отражающие результаты гомеостатических процессов в организме человека «в физиологической норме», и условия, определяющие в целом для организма нормальное течение метаболических процессов.

    Известно, что из всех специализированных систем, наряду с центральной нервной системой, наибольшее значение в интегрированной деятельности организма имеет иммунная система, нейтрализующая негативные последствия воздействия на организм агентов с генетически чужеродной информацией.

    Функция лизоцима в данном процессе состоит в том, что, обволакивая генетически чужеродный материал, он защищает его посредством нейтрализации и выведения из организма повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов.

    Это достигается с помощью лизиса и дезинтеграции иммунных комплексов, инактивации изоантигенов, имеющих мукополисахаридный состав, соединения с комплексами «антиген – антитело» и выведения их из организма с мочой.

    Установлено, что между лизоцимом и иммунной системой имеется тесная функциональная связь, которая подтверждается прямой корреляционной связью между уровнями лизоцима и секреторного IgA (синтез секреторного IgA и лизоцима генетически обусловлен и контролируется одними и теми же механизмами).

    Установлено также, что снижение секреторного IgA (который играет роль барьера на пути поступления повреждающих агентов в кровоток) и повышение на этом фоне IgG может вызывать подавление иммунного ответа (в отдельных случаях вплоть до иммунологического паралича).

    Установлено также, что лизоцим усиливает хемотоксическую активность лейкоцитов и стимулирует процесс образования хемотоксического фактора; в системе иммунный комплекс – лизоцим инактивирует изоантигены, имеющие мукополисахаридный состав, активно участвует в завершении фагоцитоза; с помощью лизоцима фагоцитированные иммунные комплексы подвергаются деструкции.

    Метаболическое значение лизоцима также установлено при изучении его участия и роли в системе антиоксидантной защиты организма. При этом доказано, что лизоцим способен препятствовать разветвлению свободнорадикального процесса и замедлять скорость перекисного окисления липидов.

    Участие лизоцима в мембраностабилизирующих процессах подтверждено авторами in vitro по определению степени гемолиза эритроцитов при внесении лизоцима в тестируемую жидкость.

    Также авторами установлено, что антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства лизоцима способствуют уменьшению повреждающего действия четыреххлористого углерода на ткань печени в эксперименте. Повышение резистентности клеток печени к гепатропному яду расценивается авторами как одно из проявлений стимуляции общей неспецифической антитоксической резистентности организма.

    Участие лизоцима в антирадикальной защите, его способность препятствовать свободнорадикальному окислению, широкий ареал его распространения в организмах является свидетельством того, что лизоцим играет существенную роль в обеспечении нормального метаболизма и является одним из важных звеньев сложной системы, способной регулировать и поддерживать на оптимальном уровне концентрацию свободных радикалов и скорость образования гидроперекисей. При этом лизоцим, в отличие от антиоксидантов химического происхождения, погашает лишь избыточное накопление свободных радикалов, что физиологически более целесообразно.

    Доказано также участие лизоцима в антигистаминных, антиацидотических и антиадгезивных процессах.

    Таким образом, доказано, что с помощью лизиса и дезинтеграции иммунных комплексов, инактивации изоантигенов, имеющих мукополисахаридный состав, соединения с комплексами «антиген – антитело» и выведения их из организма с мочой эндогенный лизоцим обеспечивает нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм на фоне повышения активности и проницаемости гистогематических барьеров и стимуляции иммунитета.

    Тот факт, что лизоцимы, обладая широким спектром биологических возможностей, относятся к элементам регуляторной системы, обеспечивающей гомеостаз организма, также подтверждается доказательством того, что снижение содержания эндогенного лизоцима в органе-мишени, приводящее к нарушению его функции по инактивации аутоантигенов, приводит к множественному проявлению иммунной недостаточности.

    Это хорошо прослеживается на процессах нарушения регуляции клеточного деления и резкого увеличения онкологических заболеваний на фоне трансплантации чужеродной ткани и органов, поскольку наиболее выраженная антигенная перегрузка организма возникает именно при трансплантации органов и тканей.

    Поскольку авторами экспериментально и практически подтверждено, что дотационным введением лизоцима при заболеваниях, связанных с антигенной перегрузкой организма, достигается профилактический и терапевтический эффект, можно считать доказанным, что лизоцим обеспечивает сохранение общего и тканевого иммунологического гомеостаза (патент РФ №1797476).

    Так как свойство лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм несомненно и в равной степени относится к аутоантигенам, запускающим аутоиммунные процессы и приводящим к формированию аутоиммунных заболеваний, можно также считать доказанным, что ткани собственного организма воспринимаются иммунологическим аппаратом как чужеродные именно при условии снижения эндогенного лизоцима.

    – нарушение защитной функции гистогематических барьеров, приводящее к нарушению естественной иммунной толерантности к «забарьерным» органам и тканям, обусловлено снижением содержания лизоцима в барьерных образованиях, а также в органах-мишенях аутоиммунных атак.

    Подтверждением важной роли изменения содержания эндогенного лизоцима в нарушении местного иммунобиологического гомеостаза в «забарьерных» органах и тканях являются результаты проведенных экспериментальных исследований в области офтальмологии.

    Выбор экспериментального направления для подтверждения научной гипотезы был обусловлен тем, что самое высокое содержание лизоцима находится в слезной жидкости (7000 мкг/ мл), что является манифестным проявлением необходимости наличия и повышенной активности лизоцима как защитного фактора для органа наиболее массировано подвергающегося постоянно воздействующим и выраженным агрессивным факторам окружающей среды.

    Целью эксперимента являлось подтверждение предположения о существовании устойчивой связи между содержанием лизоцима в слезной жидкости, снижением барьерной функции капсулы и помутнением хрусталика.

    Экспериментальные исследования проводились на гипериммунизированных животных.

    Под наблюдением было 43 животных, в том числе 22 барана, 14 коз и 7 кроликов.

    У всех животных выявлено снижение лизоцима сыворотки крови и повышение концентрация ЦИК.

    При этом установлена прямая зависимость частоты обнаружения катаракты от степени снижения лизоцима и концентрации ЦИК (г=0,89+/-0,02).

    При резком снижении лизоцима (до 3% и более, вплоть до полного исчезновения) и избыточной концентрации ЦИК катаракта выявлена у 75% животных.

    На следующих этапах исследований авторы подтвердили, что полученные результаты экспериментальных исследований в области офтальмологии являются не только частным случаем и специфической особенностью функционирования одной системы, но и универсальной моделью для изучения описываемой функции и роли лизоцима в организме.

    В доказательство правомерности высказанных авторами гипотезы, выводов о ключевой роли лизоцима в возникновении аутоиммунных заболеваний авторами были проведены соответствующие клинические исследования.

    В частности, было обследовано 48 больных с ревматоидным артритом и болезнью Съегрена, классическими аутоиммунными заболеваниями, имеющими различные органымишени иммунопатологического процесса.

    У всех больных, имеющих различные органы-мишени иммунопатологического процесса, установлено выраженное снижение содержания эндогенного лизоцима.

    У всех установлено снижение лизоцимной активности слюны, сыворотки крови, синовиальной жидкости. При этом дефицит лизоцима был выражен максимально в наиболее пораженной системе: в слюнных железах при БС, в полости сустава – при РА. На фоне дефицита лизоцима установлен высокий уровень ЦИК и ревматоидного фактора (РФ).

    Полная информация о результатах исследований приведена в монографии «Лизоцим: теория и практика» (Москва – Нижний Новгород, А.А. Баранов, В.Г. Дорофейчук).

    Предотвращение или снижение влияния аутоантигенов на системы иммунобиологического гомеостаза путем обеспечения естественной толерантности организма человека к генетически чужеродным агентам необходимо и возможно с помощью повышения содержания эндогенного лизоцима.

    Ранний опыт применения лизоцима при аутоиммунных заболеваниях нашел свое отражение ещё в материалах международного симпозиума по лизоциму в Милане (1964).

    У больных ревматизмом на фоне лечения лизоцимом наблюдалось заметное улучшение общего состояния, прекращение болей в суставах, улучшение биохимических показателей.

    В комплекс терапии этих заболеваний помимо базисных и противовоспалительных средств был включен экзогенный лизоцим как местно, так и сублингвально в дозе 0,3 г в сутки в течение 2-3 месяцев. Иммунологические параметры оценивались в динамике лечения.

    Положительный клинический эффект выражался в уменьшение «сухого» и суставного синдромов, снижении активности болезни, исчезновении признаков системности на фоне повышения активности лизоцима в синовиальной жидкости, слюне и сыворотке крови (р<0,01) и снижении концентрации ЦИК и РФ (р<0.05).

    Сублингвальное введение лизоцима позволило снизить дозу глюкортикоидов до минимальной поддерживающей, уменьшить выраженность побочного действия проспидина и его курсовую дозу до 2,4 – 3,0 г, чего не удавалось достичь без лизоцима.

    Лизоцим применен также у 57 больных красной волчанкой (КВ). Препарат назначался в течение 10 дней по четырем методикам: I группа (10 человек) сублингвально по 30 мг 3 раза в день; II группа (10 человек) – 100 мг внутримышечно 1 раз в день; III группа (10 человек) – 100 мг внутримышечно 2 раза в день; IV группа (27 человек) – 100 мг 3 раза в день также внутримышечно. Затем больным дискоидной и диссеминированной КВ назначали делагил, системной – кортикостероиды в умеренных дозах или пресоцил. Переносимость препарата была хорошей, лишь у 2 больных развилась токсидермия.

    Было показано, что лизоцим не уступает по клинической результативности декарису и даже превосходит его по переносимости препарата. Более высокая клинико-параклиническая эффективность лизоцима имела место у больных I и IV групп, что подтверждено положительной динамикой показателей клеточного, гуморального и местного иммунитета, а также сокращением времени стихания признаков воспалительного процесса. Было установлено, что лечение малыми дозами лизоцима (I гр.) показано больным КВ с преимущественным нарушением иммунного статуса. При преобладании изменений неспецифической резистентности более целесообразной признана методика лечения, примененная у больных IV группы.

    Область практического применения

    Поскольку свойство лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм несомненно и в равной степени относится к аутоантигенам, запускающим аутоиммунные процессы и приводящим к формированию аутоиммунных заболеваний, логично предположить, что ткани собственного организма воспринимаются иммунологическим аппаратом как чужеродные именно при условии снижения эндогенного лизоцима.

    В доказательство правомерности высказанных авторами гипотезы, выводов о ключевой роли лизоцима в возникновении аутоиммунных заболеваний, ими проведены исследования, позволившие по-новому рассмотреть механизмы формирования таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и красная волчанка, катаракта, болезнь Шегрена, симпатическая офтальмия, болезни эндокринной системы, диабет 1 типа и др.

    При этом установлена практически полная аналогия в механизмах отторжения организмом собственных тканей, которые воспринимаются при аутоиммунных заболеваниях как чужеродные, и механизмах отторжения истинно чужеродных тканей и органов, что позволило высказать предположение о том, что забарьерные органы и ткани являются физиологически и генетически запрограммированными естественными трансплантатами.

    Данная аналогия позволила также обосновать необходимость и возможность нового подхода к терапии аутоиммунных заболеваний без нарушения нормальных физиологических реакций организма на аутоантитела путем обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам с помощью тропного повышения содержания и активности лизоцима в организме больного.

    Возможность применения такой тактики лечения была изучена ранее при решении проблем трансплантологии.

    (Достоверное угнетение реакции отторжения кожных гомотрансплантатов под влиянием экзогенного лизоцима было установлено как у нелинейных, так и у инбредных животных).

    По сути, авторами предлагается совершенно новый подход не только к осмыслению механизмов естественной специфической иммунологической толерантности к аутоантигенам, но и вносятся коренные изменения в клиническую практику лечения аутоиммунных заболеваний.

    Это достигается тем, что предлагается решение проблемы нейтрализации влияния антигенных факторов и сохранения общего и тканевого иммунологического гомеостаза одновременно.

    Решается данная проблема путем тропной активации эндогенного и дотационного использования экзогенного лизоцима.

    Выдвинутая гипотеза, убедительно обоснованная выше приведенными фактами, позволяет вплотную подойти к решению проблем формирования толерантности к аутоантигенам, не нарушая при этом нормального функционирования иммунной системы организма.