Научная гипотеза о ведущей роли эндогенного лизоцима в патогенезе амилоидозов

    При амилоидозах происходит накопление внеклеточных отложений нерастворимых фибриллярных белков, вызванных снижением содержания эндогенного лизоцима под влиянием антигенных нагрузок на организм и истощение его функции по обеспечению иммунологической толерантности организма к аутоантигенам и способности инактивировать изоантигены, имеющие белково-полисахаридный состав.

    Процессы аутоиммунизации при болезни Альцгеймера тесно связаны со снижением функции лизоцима по обеспечению естественной толерантности организма человека к амилоидам Патогенез амилоидоза, выдвигая различные предложения, стремится к созданию следующих теорий:

    – диспротеиноза, или мутационная теория.

    Теория диспротеиноза рассматривает амилоид как продукт нарушенного (извращенного) белкового обмена. Согласно этой теории основным звеном патогенеза амилоидоза является диспротеинемия с накоплением в крови грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков, которые, выйдя за пределы сосудистого русла, образуют амилоидную субстанцию.

    Эта теория вскрывает лишь одно, но очень важное звено патогенеза амилоидоза. Однако она не учитывает роли клеточных трансформаций, предшествующих развитию амилоидоза, и не раскрывает механизмы самой диспротеинемии.

    Теория диспротеиноза может объяснить лишь образование специфического белка амилоидоза при плазмоцитоме – синтез фибриллярного белка из фрагментов легких цепей иммуноглобулинов, но не в состоянии ответить на вопрос, где и как образуются белки и глюкопротеиды амилоидной субстанции при других формах амилоидоза – мутационная.

    Мутационная теория стремится к занятию первого места в объяснениях патогенеза различных его известных форм, если представить возможное разнообразие мутагенных факторов.

    Считается, что при вторичном амилоидозе мутации связаны с длительной антигенной стимуляцией. При генетическом амилоидозе речь идет о мутациях гена, которая может произойти в любом локусе, чем и определяются различия в составе амилоида у разных людей и животных. При старческом амилоидозе механизмы подобны, так как этот амилоидоз рассматривается как фенокопия генетического. Клеточные мутации при параамилоидозе и амилоидозе опухолей обусловлены опухолевыми мутагенами.

    – иммунологическая.

    Иммунологическая теория до недавнего времени рассматривала амилоид как продукт реакции антиген – антитело.

    В настоящее время эта гипотеза считается несостоятельной.

    Доказано, что иммунные комплексы в амилоиде являются лишь гематогенными «добавками».

    В то же время теория не отрицает огромную роль иммунологических реакций в развитии амилоидоза, т.к. доказано, что данное заболевание развивается лишь при нарушении функционирования иммунной системы.

    О причастности нарушений в иммунной системе к амилоидогенезу можно судить по следующим фактам: к амилоидозу приводит сильная и продолжительная антигенная стимуляция, клетки, участвующие в амилоидогенезе, известны как медиаторы иммунных реакций, в амилоидной фазе наблюдается резкое нарушение функций иммунокомпетентных клеток, свидетельствующее о становлении толерантности к фибриллярному белку амилоида, амилоидные фибриллы состоят из компонентов легких цепей иммуноглобулинов.

    – теория местной клеточной секреции.

    Теория местного клеточного синтеза выступает в роли продукта клеточной секреции РЭС. Амилоидозу отводится роль «мезенхимальной» болезни.

    По данной теории патогенез заболевания напрямую связан со сбоем в ретикулоэндотелиальной системе. Нарушение белково-синтетической функции системы приводит к появлению и накоплению в плазме крови аномальных протеинов. Эти белковые соединения выступают в роли антигенов, и организм отвечает выработкой антител.

    При кажущейся логичности каждой из теорий патогенеза болезням, протекающим с нарушением белкового обмена, природа и механизмы развития амилоидоза до конца не ясны.

    В первую очередь не уточнены условия, способствующие агрегации белков-предшественников в фибриллы амилоида, избирательность поражения отдельных органов (почек), факторы прогрессирования амилоидоза этих органов и, напротив, механизмы самозащиты организма, направленные на элиминацию амилоидоза и предотвращение его развития.

    Предлагаемая научная гипотеза устраняет те неопределенности, которые не позволяют выработать единые подходы к пониманию механизмов образования и отложения в некоторых тканях и органах нерастворимых фибриллярных белков – особых белково-полисахаридных комплексов.

    Предположение о том, что «при амилоидозах накопление внеклеточных отложений нерастворимых фибриллярных белков, вызванных снижением содержания эндогенного лизоцима под влиянием антигенных нагрузок на организм и истощения его функции по обеспечению иммунологической толерантности организма к аутоантигенам и способности инактивировать изоантигены, имеющие белково-полисахаридный состав», было подтверждено результатами многолетних научных исследований и экспериментов (Монография «Лизоцим: теория и практика» (Москва – Нижний Новгород, А.А. Баранов, В.Г. Дорофейчук)).

    Предлагаемая научная гипотеза, по мнению авторов, носит универсальный характер и позволяет рассматривать известные, представленные выше теории амилоидоза в новом причинноследственном контексте, а именно: все регистрируемые на разных системных уровнях изменения при амилоидозах (извращенного белкового обмена, иммунные реакции, сбои в ретикулоэндотелиальной системе) имеют единые истоки – нарушения баланса между тяжестью агрессивных факторов и состояние защитных систем организма.

    При этом, если агрессивные факторы могут быть связаны с различными антигенными нагрузками на организм, то при амилоидозах специфическим защитным фактором от этих нагрузок является содержание в организме лизоцима, достаточное для реализации его общебиологического свойства нейтрализации влияния антигенных факторов на живой организм и поддержания иммунобиологического гомеостаза, обусловленного функцией обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам.

    Доказательства достоверности научной гипотезы

    При подтверждении того, что «при амилоидозах накопление внеклеточных отложений нерастворимых фибриллярных белков, преимущественно в органах и тканях выделительной системы, является следствием нарушения аутоиммунных процессов, вызванных снижением содержания эндогенного лизоцима и истощения его функции по обеспечению иммунологической толерантности организма к аутоантигенам и способности инактивировать изоантигены, имеющие белково-полисахаридный состав», авторы исходили из следующих научно установленных фактов:

    1. Амилоид – это гликозаминогликан, плотное, нерастворимое образование.

    Благодаря прочной связи белков (95%) с высокомолекулярными мукополисахаридами, амилоид не поддается медикаментозному разрушению, а амилоидоз рассматривается как группа заболеваний, не поддающихся терапии и вызванных различными причинами, которые в совокупности являются факторами антигенной нагрузки на организм человека и даже животных.

    К таким факторам традиционно относят наличие хронически протекающих инфекций с распадом тканей и всасыванием продуктов распада в кровь (туберкулез, сифилис, гнойно-воспалительные процессы, наличие онкологических заболеваний, пожилой и старческий возраст и т.д.), при которых наблюдается нарушение белково-синтетической функции ретикулоэндотелиальной системы и нарушением иммунобиологического гомеостаза организма.

    Однако неоспоримым является и тот факт, что белковый обмен – это физиологически необходимый, непрерывно протекающий процесс жизнедеятельности организма, и появление аномальных и митозных белков может сопровождать любой физиологически необходимый процесс, не нарушая иммунобиологический гомеостаз организма, т.к. в нем заложены естественные механизмы, нейтрализующие влияние антигенных факторов на живой организм.

    Некоторые исследователи объясняют отсутствие аутоиммунных реакций в ответ на антигены тем, что «всегда развивается иммунологическая толерантность, т.е. организм якобы привыкает к новому белку и перестает защищаться».

    Однако данное предположение носит сугубо гипотетический характер, т.к. не подтверждено целевыми исследованиями и главное – потому что по-прежнему остается без ответа вопрос, когда и при каких условиях организм «перестает привыкать к новому белку и перестает защищаться».

    2. В 2010 году было установлено (Диплом на открытие № 435) общебиологическое свойство эндогенного лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм («заключающееся в способности поддерживать иммунобиологический гомеостаз и нормальные условия течения метаболических процессов и обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам»).

    В свете данного открытия можно было бы считать, что ответ на заданный выше вопрос найден, но ранее полученная научная информация и до настоящего времени неправомерно остается в тени исследований профильных специалистов.

    В конкретной области, как и в других исследованиях, связанных с изучением проблем нарушения иммунологического гомеостаза, участие лизоцима в патогенезе амилоидозов вполне логично объясняется фундаментальной защитной функцией лизоцима, которая обеспечивает связывание, нейтрализацию и элиминацию из организма антигенов, разрушенных клеток, продуктов тканевого метаболизма.

    Обосновано, что эта функция выполняется в полной мере лизоцимом только в тех случаях, когда его количественное содержание достаточно для предупреждения или прерывания процесса связывания аутоантигенов (аномальные белки) с полисахаридами (их большое количество содержится в ретикулярных волокнах РЭС) и превращения их в изоантигены.

    «Привыкание к новому белку» научно объясняется тем, что лизоцим атакует полисахариды, входящие в состав оболочек изоантигенов и ферментативно расщепляет их до растворимых осколков. Этот процесс сопровождается разрушением изоантигена и по существу является разрушением основы амилоида, белково-полисахаридного комплекса.

    То положение, что «организм перестает защищаться от нового белка» научно объясняется тем, что именно нарушение содержания эндогенного лизоцима приводит к избыточному накоплению аномальных белков и поэтапному развитию амилоидозов.

    Это согласуется с ранее проведенными исследованиями, подтверждающими, что содержание эндогенного лизоцима не является постоянной величиной и зависит от степени тяжести антигенной нагрузки на организм человека, превышение которой нарушает сбалансированность агрессивных и защитных факторов и вызывает истощение защитной функции лизоцима.

    Этот факт был подтвержден авторами экспериментально.

    При определении активности лизоцима у гипериммунизированных животных (22 барана, 14 коз, 7 кроликов) на базе НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной была установлена зависимость: чем выше антигенная нагрузка, тем ниже концентрация лизоцима (до 8% и более низкая, вплоть до полного исчезновения). У старых животных было отмечено снижение фагоцитарной активности и скорости очищения крови от чужеродных антигенов.

    3. Выдвинутая научная гипотеза о ведущей роли эндогенного лизоцима в патогенезе амилоидозов позволяет утверждать, что механизм образования амилоида является общим, независимо от различных видов амилоидоза и имеет этапный характер.

    Первый этап защиты организма от аномальных белков, который характеризуется связыванием их с мукополисахаридами, образованием изоантигенов, может быть нарушен лишь при истощении резерва мукополисахаридов: на поздних стадиях болезни часть аномальных белков, оставаясь без неантигенного покрытия, становятся доступными для лимфоцитов и др. иммунокомпетентных клеток, которые могут инициировать аутоиммунные реакции.

    Второй этап защиты организма от аномальных белков прерывается на процессах инактивации изоантигенов, т.к. ввиду дефицита лизоцима становится невозможным биохимическое взаимодействие лизоцима с изоантигенами, что приводит к накоплению не иноактивированных изоантегенов, являющихся основой белково-полисахаридных комплексов.

    4. Установление механизмов естественной самозащиты организма от аномальных белков (главный компонент белково-полисахаридного комплекса) в условиях нормального физиологического состояния и значимость участия в этом процессе эндогенного лизоцима позволило, с учетом накопленных фактических и теоретических данных, обосновать не только механизмы образования амилоида, но и преимущественную локализацию поражения органов и тканей выделительной системы организма.

    Механизмы сохранения гомеостаза при появлении аномальных белков в условиях нормального физиологического состояния организма могут быть схематически представлены в виде цепи последовательных организменных реакций:

    – появление аномальных белков (аутоантигены);

    – связывание антигенов с мукополисахаридами (изоантигены);

    – биохимическое взаимодействие изоантигенов с лизоцимом (инактивация изоантигенов) – элиминация продуктов распада изоантигенов (фагоцитоз).

    5. Элиминация амилоида из организма – обязательное условие сохранения тканевого гомеостаза, а естественный путь очищения внутренней среды организма – это выделительная система, в которую входят мочевыводящая, пищеварительная, дыхательная система и кожа.

    Через мочевыводящую систему удаляется 75% жидких продуктов обмена веществ, в т.ч. вода из крови с растворенными в ней всеми компонентами плазмы, кроме высокомолекулярных белков, которые не могут профильтровываться через стенки капсулы и капилляров.

    Это приводит к тому, что плотные, нерастворимые амилоидные образования накапливаются в основной мембране почечных клубочков и артерий и основной мембране почечных каналов.

    Это приводит к отекам почек, их дисфункции, протеинурии, тромбозам почечных вен и другим проявлениям нефротического синдрома. Поэтому поражение почек – наиболее типичное и наиболее частая локализация амилоидоза и всегда сопутствует любой локализации процесса.

    Повреждение функциональных структур почек нашло отражение в характеристике ранних этапов амилоидозов: «амилоидная дистрофия», «зернистая дистрофия пораженных органов при аутоиммунных заболеваниях», однако до настоящего момента не находило своего объяснения.

    Избирательность поражения почек является общебиологической закономерностью: у животных, в частности у кошек, достаточно часто диагностируется амилоидоз почек. Это обусловлено эволюционно запрограммированной функциональной связью очищения внутренней среды организма с выделительной системой.

    В соответствии с механизмами защиты гомеостаза, поступление амилоида в мочевыделительную систему является обязательным этапом элиминации, но физиологически нормальная фильтрационная функция почек не обеспечивает удаление структурно-сложных белково-полисахаридных комплексов из организма.

    Структурно-функциональный конфликт объясняется тем, что скорость адаптации организма значительно отстает от возрастающей агрессивности окружающего мира.

    Область практического применения выдвинутой научной гипотезы

    В настоящее время выделяют более 50 форм амилоидоза.

    Из-за недостатка знаний о факторах, влияющих на развитие системного амилоидоза, и механизма его развития болезнь принято разделять на следующие формы:

    – первичный амилоидоз, по-видимому, представляющий собой врожденную ферментопатию, наследуемую аутосомно-доминантным путем (вероятно, имеется несколько форм врожденного амилоидоза);

    – амилоидоз вторичный, возникающий на фоне длительных хронических заболеваний, характеризующихся распадом тканей и всасыванием продуктов распада (при туберкулезе легких и других органов, бронхоэктатическом заболевании, хроническом остеомиелите и других заболеваниях) или значительными иммунопатологическими нарушениями (неспецифический язвенный колит, сывороточная болезнь и т. д.);

    – идиопатический амилоидоз;

    – старческий системный амилоидоз;

    – наследственный системный амилоидоз, амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом.

    Предлагаемая гипотеза позволяет не только внести полную ясность в понимание механизмов возникновения и развития всех вышеперечисленных заболеваний, но и соответственно изменить тактику лечения этих заболеваний путем направленного системного и местного повышения содержания лизоцима.