Научная гипотеза об аутоиммунной природе болезни Альцгеймера

    Процессы аутоиммунизации при болезни Альцгеймера тесно связаны со снижением функции лизоцима по обеспечению естественной толерантности организма человека к амилоидам. В настоящее время считается общепризнанным, что болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание пожилого возраста, основной причиной формирования которой является накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга больного.

    В настоящее время не существует лекарств, способных замедлить развитие болезни, как не существует и полного понимания причин болезни.

    Для объяснения возможных причин заболевания предложены три основные конкурирующие гипотезы: холинергическая, амилоидная и тау-гипотеза.

    Хронологически первой была предложена холинергическая гипотеза, согласно которой болезнь вызывается сниженным синтезом нейромедиатора ацетилхолина.

    Несмотря на то, что эта гипотеза считается маловероятной, поскольку медикаменты, призванные скорректировать дефицит ацетилхолина, имеют невысокую эффективность, на её основе было создано большинство существующих методов поддерживающей терапии.

    В 1991 году была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения бета-амилоида (Aβ).

    Эта гипотеза в настоящее время является основной, но и она не позволяет объяснить всё многообразие явлений при болезни Альцгеймера. Накопление бета-амилоида считается не непосредственной причиной болезни, а скорее триггером, запускающим последовательность нейродегенеративных изменений, многие из которых, включая таупатии и гибель нейронов, проявляются лишь спустя годы.

    Что именно запускает собственно накопление бетаамилоида, а также как именно оно влияет на тау-белок, и как это накопление можно предотвратить, остаётся на данный момент неизвестным.

    Наряду с амилоидной гипотезой существует тау-гипотеза, согласно которой «амилоидный каскад» нарушений запускается отклонениями в самой структуре тау-белка.

    Предположительно, нити гиперфосфорилированного тау-белка начинают объединяться между собой, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток, что вызывает дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона, приводя сначала к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток.

    Как всякая научная гипотеза, гипотеза «амилоидного каскада» имеет право на существование, однако и эта теория до сих пор не объясняет причины возникновения амилоидных отложений в мозге при болезни Альцгеймера.

    В научной литературе описано множество способов, как предупредить развитие болезни, как защитить нервную ткань (вплоть до активного разрушения амилоидных бляшек и др.), но поскольку не отмечено их положительное воздействие ни на динамику, ни на тяжесть течения болезни, актуальность установления причин и патогенетических факторов формирования «амилоидного каскада» остается по-прежнему высокой.

    Предлагаемая научная гипотеза является новой и вносит коренные изменения в понимание патогенеза заболевания и предполагает иные подходы к ее лечению.

    Научная гипотеза «об аутоиммунной природе болезни Альцгеймера» рассматривает в качестве основного механизма формирования болезни процесс истощения эндогенного лизоцима и нарушения его функции по обеспечению естественной толерантности организма к генетически чужеродной нервной ткани путем инактивации изоантигенов, имеющих белково-полисахаридный состав.

    Данный процесс провоцируется воздействием антигенных перегрузок организма, которые, как известно, нарастают по мере старения организма человека, что, в свою очередь, объясняет то, что болезнь Альцгеймера является возрастным заболеванием.

    Настоящая научная гипотеза была выдвинута на основании обобщения результатов собственных многолетних научных исследований и практических наблюдений авторов в сфере гастроэнтерологии, офтальмологии, акушерства и гинекологии, эндокринологии, онкологии, геронтологии и экологии при изучении механизмов формирования различных заболеваний и состояний, связанных с антигенными нагрузками и перегрузками на организм человека.

    Сущность научной гипотезы

    На сегодняшний день установлено, что развитие амилоидоза вообще и болезни Альцгеймера в частности связано с нарушением белково-синтетической функции ретикулоэндотелиальной системы, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование аутоантител.

    Поскольку белково-синтетическая функция ретикулоэндотелиальной системы является физиологически необходимой и является непрерывно протекающим процессом жизнедеятельности организма, есть основания считать, что амилоид является нормальным белком, несущим определенную функцию, и искать причины, приводящие к его агрегации и отложению, необходимо только через изучение истоков формирования «амилоидного каскада».

    При обосновании правомерности выдвинутой научной гипотезы «об аутоиммунной природе болезни Альцгеймера», в основе формирования которой лежит «процесс истощения эндогенного лизоцима», авторы исходили из следующих теоретических положений и в контексте выявленной тесной анатомо-физиологической связи между аутоантигенами, мукополисахаридами и лизоцимом.

    В обоснование аутоиммунной природы болезни Альцгеймера заложены следующие известные научные факты и полученные собственно авторами данные о свойствах и функции лизоцима в организме человека (монография), а именно:

    – к тканям спинного и головного мозга, которые в процессе эмбриогенеза закладываются позднее иммунного аппарата («забарьерным» нервным тканям), иммунная система располагает иммуннокомпетентными клетками, которые сохраняются всю жизнь, но при сохранении целостности гистогематических барьеров и нормальном функционировании защитных барьерных образований не воспринимаются организмом как чужеродные;

    – поскольку в норме изоантигены подвергаются инактивации путем фермент-субстратного взаимодействия лизоцима с мукополисахаридным покрытием изоантигенов, снижение содержания эндогенного лизоцима приводит к избыточному накоплению бета-амилоида (белково-полисахаридных комплексов);

    – процессы аутоиммунизации при болезни Альцгеймера тесно связаны со снижением функции лизоцима по обеспечению естественной толерантности организма человека к амилоидам;

    – предотвращение или снижение агрегации амилоида необходимо и возможно с помощью повышения содержания эндогенного лизоцима, в т.ч. содержащегося в подвижных соединениях позвоночного столба в хрящевой ткани и выполняющего ключевую роль в процессах, препятствующих проникновению иммунокомпетентных клеток в спинной и головной мозг и контакту их с аутоантигенами нервной ткани.

    Доказательства правомерности выдвинутой научной гипотезы

    Для выявления истоков формирования патологического «амилоидного каскада» авторами рассмотрены причинноследственные связи между появлением аномальных белков и нарушением функции защитных гистогематических барьеров.

    При этом авторы исходили из того, что к нервным тканям, которые в процессе эмбриогенеза закладываются позднее иммунного аппарата, иммунная система располагает иммуннокомпетентными клетками, которые сохраняются всю жизнь, но при сохранении целостности гистогематических барьеров и нормальном функционировании защитных барьерных образований не воспринимаются организмом как чужеродные.

    Далее были рассмотрены вероятные истоки формирования «амилоидного каскада» при болезни Альцгеймера с позиций нарушения естественных защитных механизмов, обеспечивающих иммунитет и тканевой гомеостаз.

    Логичность данного предположения подтверждается тем, что появление аномальных белков, а также белков, являющихся результатом митоза, может сопровождать любой физиологический процесс, не нарушающий иммунобиологический гомеостаз, т.к. природой в организме заложены естественные механизмы, нейтрализующие влияние антигенных факторов на живой организм.

    Известно, что к естественным защитным механизмам, обеспечивающим иммунитет и тканевой гомеостаз и препятствующим избыточному накоплению и агрегации бетаамилоидов в тканях мозга, относятся следующие компоненты:

    – ретикулоэндотелиальная система (РЭС), физиологическая система макрофагов, система клеток, рассеянных в разных отделах организма, выполняющая барьерную и фагоцитарную функции;

    – к РЭС относятся ретикулярная ткань, особая форма соединительной ткани, которая служит основой для многих мягкотканных органов и представляет собой сеть ретикулярных волокон, которые находятся в виде фибрилл базальной мембраны и эмбриональной соединительной ткани;

    – ретикулярные ткани содержат большое количество мукополисахаридов, которые наряду с множеством физиологических функций препятствуют лимфоцитам в распознавании чужеродных клеток;

    – мукополисахаридное покрытие этих клеток обеспечивает иммунный гомеостаз (например, нормальное развитие плода в организме матери).

    При этом ретикулоэндотелиальная система имеет резерв мукополисахаридов и сохраняет свою реактивную способность во взрослом организме.

    Исходя из очевидной зависимости состояния барьерной и фагоцитарной функции ретикулоэндотелиальной системы и уровня содержания эндогенного лизоцима в организме, была выдвинута гипотеза об аутоиммунном механизме формирования болезни Альцгеймера.

    Стал понятен механизм превращения нормальных белков в аутоантигены: изоантигены в окружении макрофагов – продуцентов лизоцима подвергаются инактивации, которая происходит при фермент-субстратном взаимодействии лизоцима с мукополисахаридным покрытием изоантигенов.

    В химическом смысле лизоцим – это фермент (мурамидаза), гидроизолирующий мукополисахариды, состоящие из ацетиламиносахаров.

    Лизоцим атакует полисахариды, входящие в состав оболочек изоантигенов, и гидролизует гликозидную связь между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином.

    При этом неважно, где находятся углеводы, лизоцим ферментативно расщепляет их до растворимых осколков. Этот процесс сопровождается разрушением изоантегена, который состоит из белка (антиген) и полисахарида (оболочка).

    По существу, лизоцим разрушает основу для образования бета-амилоида – наличие большого количества фагоцитирующих клеток в ретирулярных волокнах направлено на связывание, нейтрализацию и элиминацию из организма продуктов распада изоантигенов.

    Инактивируя изоантигены, лизоцим предупреждает их избыточное накопления, препятствуя образованию белково-полисахаридных комплексов.

    Для подтверждения прямого действия лизоцима на антигены авторами проведен эксперимент на крысах, которым в качестве модели изоантигенов была привита саркома (известно, что все онкоопухоли являются изоантигенами).

    При использовании гистологических и гистохимических исследований было установлено, что интратуморальное введение лизоцима, полученного из белка куриного яйца, сопровождалось лизисом мукополисахаридных оболочек (тени клеток) и высвобождением плазмы (отек ткани), появлением некроза и паронекроза клеток из антигенов, фокусов ядерного детрита и лизиса экстрацеллюлярного матрикса на фоне умеренной инфильтрации ткани нейтрофильными и эозинофильными гранулацитами с присутствием большого количества моноцитов и макрофагов.

    Экспериментальные данные являются подтверждением ключевой роли лизоцима в обеспечении эффективности естественных механизмов иммунобиологического и тканевого гомеостаза организма.

    Тесная анатомо-функциональная связь аутоантигенов, мукополисахаридов и лизоцима свидетельствует о том, что глубоко запрятанный механизм, препятствующий образованию бета-амилоида, сформировался в длительном процессе эволюционного развития, а единая локализация всех компонентов механизма биологически целесообразна.

    К механизмам защиты нервной ткани от генетически чужеродных факторов, кроме РЭС, относятся мелкие клетки микроглии, которые рассеяны по всей нервной системе и противостоят вторжению чужеродных частиц. Пролиферируя к очагу повреждения, они превращаются в крупные макрофаги и выполняют в нервной ткани такую же роль, как макрофаги РЭС.

    В связи с тем, что нервная ткань в процессе эмбриогенеза закладывается позже иммунного аппарата, уже у самых истоков ее появления она несет генетически чужеродную информацию, так как иммунный аппарат содержит к ней иммунокомпетентные клетки, которые сохраняются всю жизнь. Поэтому нервная ткань не перестает оставаться мишенью (чужеродной) для иммунной системы.

    Естественную иммунологическую толерантность организма к нервной ткани обеспечивает гемотоэнцифалический барьер, содержащий в подвижных соединениях позвоночного столба хрящевую ткань с высоким содержанием эндогенного лизоцима, выполняющего ключевую роль в процессах, препятствующих проникновению иммунокомпетентных клеток в спинной и головной мозг и контакту их с аутоантигенами нервной ткани (концентрация лизоцима в хондроцитах в три раза выше, чем в других участках хряща).

    При снижении лизоцима в хрящевых образованиях (еще Флеминг отмечал исключительно высокую литическую активность хрящей ребер человека, которая была в 50 раз выше, чем литическая активность крови) гематоэнефалического барьера нервная ткань становится доступной для иммунной системы, что вызывает каскад патологических реакций:

    – к генетически чужеродной нервной ткани беспрепятственно устремляются лимфоциты и другие иммунокомпетентные клетки;

    – образуются аутоантитела;

    – взаимодействие аутоантигенов и аутоантител приводит к воспалению (маркер иммунолитических реакций), повреждению нервной ткани, отложению фибрина и др. белков;

    – при гистологическом исследовании в мозгу обнаруживаются инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, плазматических и др. клеток, нейтродегенеративные изменения нервной ткани, тромбозы, цереброваскулиты и т.д.

    Известно, что главным фактором риска болезни Альцгеймера является пожилой возраст, что подтверждается статистическими данными: на каждые 5 лет после 65-летнего возраста показатель риска увеличивается примерно в 2 раза. Известно также, что концентрация лизоцима в организме находится в тесной корреляционной связи с возрастом: чем старше возраст, тем ниже содержание лизоцима – регулятора механизмов иммунного ответа, что лишний раз подтверждает аутоиммунных характер болезни Альцгеймера.

    Область практического применения

    Установление естественных механизмов защиты нервной ткани в нормальном физиологическом состоянии организма является основанием для объяснения с новых позиций пантогенеза возникновения и формирования болезни Альцгеймера и ее базовых особенностей по образованию и накоплению бета-амилоида и тау-белка.

    Считается, что воспаление как показатель иммунной реакции может играть вторичную роль по отношению к основной патологии. Вместе с тем скрытый период от начала формирования болезни на тканевом уровне до ее клинических проявлений свидетельствует о том, что образованию бета-амилоида предшествуют патологические изменения, способствующие этому процессу. Болезнь может развиваться скрытно на протяжении длительного времени (избыточное накопление амилоида в тканях мозга определяется значительно раньше), прежде чем станут заметны симптомы болезни Альцгеймера.

    По мере прогрессирования болезни и истощениия защитных механизмов доля тау-белков в патогенезе болезни увеличивается и поэтому признаки повреждения нервной ткани с участием тау-белков (тау-патии, гибель нейронов) появляются значительно позже, лишь спустя годы.

    В связи с доминирующими патофизиологическими клиническими признаками амилоидной патологии, основной диагноз «аутоиммунное заболевание» уходит на второй план, несмотря на то, что аутоиммунная атака продолжает свое разрушительное действие на нервную систему. Постоянный контакт нервной ткани с иммунокомпетентными клетками иммунного аппарата организма обусловливает хроническое течение болезни.Лизоцим

    Локально взаимодействие аутоиммунного и амилоидного компонентов может приводить к генерализованному нейровоспалительному процессу и крупномасштабной агрегации амилоида.

    Процессы адгезии, агрегации, слипания, связывания повреждающих компонентов являются постоянными спутниками аутоиммунной патологии и свидетельствуют о низком уровне лизоцима, обладающего выраженными антиадгезивными свойствами.

    Установленная ключевая роль эндогенного лизоцима в процессе сохранения иммуннобиологического и тканевого гомеостаза позволяет не только внести новое понимание в патогенез заболевания, но и разработать новые подходы к профилактике и лечению заболевания.

    Предполагается, что использование экзогенного лизоцима позволит восстановить аутоиммунный и тканевой гомеостаз и предупредить или остановить прогрессирование болезни.

    Не исключено также, что введение лизоцима в спинномозговой канал позволит разрушить уже сформировавшиеся амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток.