рис. 1. структурная формула моксифлоксацина (moxifloxacin) 8-methoxy fluoroquinolone Vigamox
рис. 2. структурная формула гатифлоксацина 8-methoxy fluoroquinolone Zymar
Исторически препараты класса хинолонов (нефторированные хинолоны и фторхинолоны) используют в общей клинической практике с начала 60-х годов прошлого столетия, по механизму действия они принципиально отличаются от других групп антибактериальных лекарственных средств, ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, тем самым нарушая синтез ДНК. Последний механизм обеспечивает активность хинолонов в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных штаммов микроорганизмов. Классификация хинолонов основана на хронологии внедрения препаратов в клиническую практику(табл. 3).
Группа фторхинолонов IV поколения включает три современных препарата: моксифлоксацин – вигамокс (0,5% раствор) производства Alcon Laboratories (рис. 1), гатифлоксацин – зимар (0,3% раствор) производства Allergan (рис. 2), бесифлоксацин – бесиванс (0,6% суспензия) производства Bausch+Lomb (рис. 3)(в РФ не зарегистрирован). Спектр антимикробного действия фторхинолонов IV поколения во многом совпадает, однако существуют и отличия.
Исторически моксифлоксацин и гатифлоксацин стали применяться в офтальмологии после успешного использования в общей медицине. Бесифлоксацин специально синтезировали для офтальмологии с целью максимального воздействия на потенциальных возбудителей бактериального воспалительного процесса в послеоперационном периоде. Ряд лабораторных и клинических исследований подтвердил его максимальную активность в отношении грамположительной флоры, включая метициллин-резистентный стафилококк (MRSA). Препарат продемонстрировал активность, сравнимую с ванкомицином.
• Моксифлоксацин эффективно воздействует на грамполо-жительные бактерии: Corynebacterium spp., Corynebacterium diphtheriae; Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumonia, Streptococcus группы viridans, а также грамотрицательные бактерии: Acinetobacter lwoffii, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. и другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.
• Гатифлоксацин активен в отношении следующих грам-положительных бактерий: Corynebacterium propinquum, Staphylococcus aureus (с различной чувствительностью), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae. Также препарат проявляет активность в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae.
• Бесифлоксацин эффективен по отношению к Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus warneri, Streptococcus mitisgroup, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus salivarius, Aerococcus viridans, CDC coryneform group G, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Corynebacterium striatum, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Moraxella lacunata, Pseudomonas aeruginosa.
рис. 3. структурная формула бесифлоксацина 8-chloro fluoroquinolone Besivance
Таблица 3 классификация хинолонов (цит. по: R. Quintiliani, 1999)
В настоящее время активно обсуждаются способы доставки препаратов (поверхностное, местное либо внутрикамерное), сроки и кратность применения, а также выбор и эффективность фармакологических средств на основе анализа фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, а также данных клинических исследований. Немаловажной проблемой остается экономическая эффективность применения фторхинолонов последнего поколения.
Обращаясь к вопросу оптимальных методов и режимов доставки антибактериальных препаратов, следует подчеркнуть ряд наметившихся тенденций. Так по результатам анкетирования Американского общества катарактальных и рефракционных хирургов (ASCRS), проведенного в 2007 году, 91% специалистов применяли АБП периоперационно (до-, во время и после операции). При этом 81% из них использовали фторхинолоны IV-ого поколения в инстилляциях [24]. Большинство опрошенных сочли наиболее обоснованным начинать закапывать препараты за 1 час до операции (трижды с интервалом в 15 минут) [25]. В 2014 году был проведен повторный опрос Американского общества катарактальных и рефракционных хирургов (ASCRS) [26]. В опросе приняли участие активно оперирующие офтальмохирурги, из них 67% осуществляют 300 и более операций в год, 31% делают 500 и более операций в год. О периоперационном использовании АБП сообщили 90% респондентов. Фторхинолоны IV-ого поколения (гатифлоксацин и моксифлоксацин) применяли 60% из них. Часть хирургов предпочитают инстилляции фторхинолонов предыдущих поколений (офлоксацин и ципрофлоксацин) – 21%, что почти в 2 раза больше, чем в 2007 году (9%). До операции АБП инстиллировали 85% респондентов, 20% из них начинали применять препарат непосредственно перед началом операции, 32% – за день до операции, 48% – за 3 дня до операции. После операции антибактериальные препараты назначали в 96% случаев. В 72% длительность лечения составляла 1 неделю, в 21% – несколько недель с постоянной кратностью применения, в 7% – несколько недель по убывающей схеме.
Использование внутрикамерно АБП увеличилось до 50% (в сравнении с 30% в 2007 году). 84% респондентов инжектируют препарат непосредственно в переднюю камеру, из них 33% применяют моксифлоксацин, 37% – ванкомицин, 20% – цефуроксим (в сравнении с 2007 годом – 31, 52, 14% соответственно).
Таким образом, очевидна тенденция к увеличению внутрикамерного использования антибактериальных препаратов. 84% членов Американского общества катарактальных и рефракционных хирургов подтвердили готовность применения АБП внутрикамерно при наличии разрешенного к использованию и коммерчески реализуемого препарата.
В 2014 году Клиническая комиссия Американского общества катарактальных и рефракционных хирургов опубликовала обзор, в котором подчеркивалась эффективность внутрикамерного применения АБП, позволившего в 22 раза снизить риск развития острого эндофтальмита в послеоперационном периоде [27] .
Клинические исследования фторхинолонов последнего поколения выявляют небольшой процент побочных эффектов при использовании лекарственных средств. Наибольшее количество жалоб пациенты предъявляют на развитие болевых ощущений сразу после закапывания препаратов. Ощущения инородного тела, затуманивание зрения, развитие головных болей в большинстве случаев отсутствуют или минимальны [28]. После инстилляций гатифлоксацина наблюдается очень незначительная дилатация зрачка, после закапывания моксифлоксацина – некоторое его сужение [29].
Все три препарата из группы фторхинолонов IV поколения применяют в местной форме. Моксифлоксацин возможно использовать для внутрикамерного введения (в РФ препарат не разрешен для введения в переднюю камеру). Несмотря на появление фторхинолонов новой генерации, Европейское общество катарактальных и рефракционных хирургов сохраняет рекомендации внутрикамерного введения цефуроксима 1 мг в 0,1 мл в переднюю камеру на заключительных этапах операции, эффективность применения которого подтверждена на 16000 операций, проведенных в 24 европейских медицинских центрах и глазных клиниках [16, 19, 30]. Очень важный анализ безопасности применения моксифлоксацина для введения в переднюю камеру проведен американскими исследователями [31]. Используя различные методы – визометрию, тонометрию, подсчет количества эндотелиальных клеток, пахиметрию, оценку степени прозрачности роговицы, оценку клеточной реакции во влаге передней камеры, оптическую когерентную томографию после применения моксифлоксацина (250 мг / 0,05 мл), – авторы пришли к выводу о полной безопасности внутрикамерного введения последнего.
На сегодняшний день Американское общество катарактальных и рефракционных хирургов, в отличие от Европейского, не опубликовало официальных рекомендаций по внутрикамерному введению АБП с целью профилактики инфекционного воспалительного процесса. И это обусловлено рядом причин. Во-первых, в США, в отличие от Европы, нет разрешенного к использованию антибактериального препарата для внутрикамерного введения. Во-вторых, накопленный опыт применения АБП внутрикамерно свидетельствует о возможности развития следующих осложнений: TASS-синдром, увеличение толщины макулярной зоны сетчатки, кистозный макулярный отек, инфаркт макулы, серозная отслойка сетчатки, аллергическая реакция. Кроме того, среднее время полураспада препарата в передней камере непродолжительное и составляет всего 51 минуту. В-третьих, по данным ряда исследований, при тщательной предоперационной обработке операционного поля раствором повидон-йода (батадином) в сочетании с инстилляциями фторхинолонов в пери- и послеоперационном периодах риск развития острого эндофтальмита сопоставим с цифрами, полученными на фоне внутрикамерного введения АБ: 0,05% и 0,03% соответственно [32, 33].
Однако в ближайшее время следует ожидать пересмотра официальной позиции Американского общества катарактальных и рефракционных хирургов по данному вопросу в связи с анализом результатов проводимых на территории США мультицентровых исследований по внутрикамерному введению АБП на завершающих этапах операции, активным ростом амбулаторной хирургии катаракты и тенденции к проведению одномоментного билатерального хирургического вмешательства [34].
Фторхинолоны IV-го поколения демонстрируют высокую активность в отношении основного числа возбудителей острого эндофтальмита. При этом следует отметить, что, несмотря на вышеописанные особенности препаратов нового поколения, фторхинолоны предыдущих генераций (например, офлоксацин, ципрофлоксацин) в большей степени эффективны в отношении грамотрицательных бактерий, а также характеризуются наиболее низкой цитотоксичностью по отношению к клеткам роговицы (офлоксацин, левофлоксацин).
Таким образом, при современном фармакологическом сопровождении хирургии катаракты применение фторхинолонов представляется обоснованным с позиций спектра активности, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик. Несмотря на то что в инструкциях по применению к фторхинолонам III-го и IV-го поколений отсутствует показание к их использованию после факоэмульсификации катаракты, эти препараты завоевали лидирующие позиции в современном фармакологическом сопровождении хирургии катаракты [23].
