Рис. 1-1 Ошибка программного обеспечения (артефакт) при измерении слоя ганглиозных клеток сетчатки с внутренним плексиформным на приборе Cirrus HD-OCT (пояснения в тексте).
Рис. 1-2 Оценка показателей с учетом предела повторяемости на приборе Cirrus HD-OCT. А.Количественные показатели анализа слоя ганглиозных клеток сетчатки с внутренним плексиформным. Б. Границы возможных изменений показателей с учетом предела повторяемости (представлены только для левого глаза). Пояснения в тексте.
• Повторные измерения могут не совпадать даже у здоровых лицили при отсутствии динамики (прогрессирования) заболевания
• Причины различий повторных измерений разнообразны и могутбыть обусловлены прибором, испытуемым или оператором
• В широком смысле существование подобных различийопределяют понятиями ошибка метода и точность метода
• Ошибку (точность) метода характеризуют сходные термины,оценивающие соотношения повторных исследований –повторяемость и воспроизводимость
• Повторяемость относится к повторным исследованиям в течениеодного сеанса и в одинаковых условиях, а воспроизводимость – кусловиям, более отдаленным по времени и/или различающимсяоператорами и/или экземплярами прибора
• Повторяемость количественно выражается пределом повторяемости
• Предел повторяемости (или просто повторяемость) – этомаксимальная величина, на которую повторное исследованиеможет отличаться от исходного в 95% случаев
• На современных спектральных ОКТ предел повторяемости среднейтолщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки дляжителей России в возрасте старше 40 лет по данным авторасоставляет 4-5 µм, а предел воспроизводимости – 5-6 µм
Точность, повторяемость ивоспроизводимость измерений оптическойкогерентной томографии
Все термины, приведенные в заголовке этого раздела, обозначаютвесьма близкие понятия, характеризующие надежность выполняемыхизмерений. В более доступных выражениях все эти понятия сводятся кпростым вопросам: насколько можно быть уверенным, что единичноеизмерение отражает истинную величину, которую требуется измерить?Возможно, каждый раз следует проводить 3-4 сканирования и рассчитыватьсредние значения измеряемых величин? Прочитав эту главу, читательсможет получить ответы на указанные вопросы.
Проблема точности измерений (нередко используют также термин«ошибка метода») имеет в медицине очень большое значение.Производители многих приборов для ОКТ специально изучают этот вопроси размещают необходимую информацию в руководствах к приборам [11].Кроме того, эту информацию изучают и сообщают независимыеисследователи. Так, появление любого нового диагностического метода илиприбора за рубежом, как правило, очень быстро сопровождается выходомпубликаций, характеризующих точность и надежность (повторяемость,воспроизводимость) измерений с использованием нового метода / приборакак самого по себе, так и в сравнении с другими.
Существует специальная инженерная отрасль – метрология,занимающаяся вопросами измерений и имеющая свою собственнуютерминологию. Желающие углубленно изучить метрологию могутобратиться к соответствующим руководствам и специальным изданиям [1-4].Однако в настоящей главе автор постарается дать информацию в форме,максимально доступной для практических врачей, проводящих измерения,в частности методом ОКТ.
Несколько слов о том, почему медицинские (и не только)измерительные приборы не обладают идеальной точностью. Любое измерениев медицине включает три основных элемента: испытуемый – прибор –оператор. Причины неточностей или возможных ошибок разнообразны ипринципиально могут быть связаны с каждым из этих элементов. В случае ОКТ,ошибки, обусловленные настройками прибора, менее вероятны, поскольку привключении все приборы производят обязательную калибровку. Однако, оченьчасто программное обеспечение прибора не справляется с нестандартнымиособенностями глаз пациента и допускает ошибки, например, при выделении(сегментировании) тех или иных слоев сетчатки или границ диска зрительногонерва (ДЗН). Весьма часто подобные проблемы возникают при анализе данныхпациентов с миопией высокой степени, даже неосложненной. Так, при оценкев динамике слоя ганглиозных клеток у 62 пациентов (62 глаза) с миопиейсредней и высокой степени, существенные программные ошибки имели местона 8 глазах (13%), а определение границ ДЗН было неточным в 34% случаев.Пример ошибки измерения слоя ганглиозных клеток представлен на рисунке1-1. На верхнем скане видно, что желтая линия, которая должна разделятьвнутренний плексиформный и внутренний ядерный слои, в правой частискана по неизвестной причине приподнята кверху. В результате на этом глазунаблюдается ложное выпадение в нижневнутренних отделах слоя ганглиозныхклеток (соответствующий сектор окрашен красным, существенно снижены иколичественные показатели), хотя, как хорошо видно, на самом деле толщинаслоев здесь примерно такая же, как и на другой стороне, и никаких измененийздесь, вероятно, быть не должно. Проблеме подобных ошибок (артефактов)ОКТ в настоящей книге посвящена отдельная глава - №5.
Особенности органа зрения и психоэмоционального состоянияпациента имеют наибольшее значение. Пациент может быть невнимательнымили уставшим и поэтому плохо фиксировать взор. Даже небольшое изменениеположения головы пациента способно несколько исказить результаты ОКТ.Некоторые причины, такие как птоз, блефарохалязис, узкий зрачок, могутбыть временно устранены (веко можно приподнять, зрачок расширить), в товремя как другие – помутнения оптических сред глаза, нистагм и пр.неизбежно повлияют на качество сканирования.
Основная причина неточностей со стороны оператора – недостаточноевладение методом. Искусство оператора заключается, в частности, в том, чтобынивелировать особенности глаз пациента – найти наилучшее место длясканирования в глазу с катарактой, минимизировать влияние аномалиирефракции и т.д. Отсутствие опыта не позволяет начинающему операторузаметить и определить причины несоответствия исходных данных ирезультатов их автоматического анализа. Следует своевременно выявлятьошибки программного обеспечения прибора и, при необходимости (если ихневозможно исправить), выполнять сканирование повторно в расчете на то,что повторный анализ может оказаться более успешным.
Поскольку невозможно идеально воспроизвести все условия исследованияи со стороны пациента, и со стороны оператора, неизбежны небольшие различияпри повторных измерениях, даже, если они выполнялись подряд в казалось быодинаковых условиях, а, тем более, когда между измерениями проходитнесколько дней (недель) или/и исследования выполняют разные операторыили/и повторное измерение проводится на другом экземпляре прибора той жесерии. При исследованиях, выполняемых с разрывом во времени, даже, если ихпроизводит один и тот же оператор на том же самом приборе, приобретаютдополнительную роль изменения со стороны пациента - у него могут быть другиевнутриглазное или артериальное давление, ширина зрачка и пр. Отсюда и неидеальное соответствие, а иногда и существенное различие результатовисследования, что в широком смысле называют «ошибкой метода»,характеризующей его точность.
Для количественной оценки точности метода / прибора предложеныпонятия повторяемость (repeatability) и воспроизводимость (reproducibility).Принципиальных различий между этими терминами нет, их использованиеопределяется вышеописанными условиями эксперимента: повторяемостьотносится к одинаковым условиям (выполнение исследований подряд, втечение одного сеанса); их так и называют «условиями повторяемости».Воспроизводимость относится к условиям, различающимся, чаще всего, повремени, но кроме того возможно и/или по другим факторам (разныеоператоры, разные экземпляры прибора и пр.). Это уже «условиявоспроизводимости». Далее речь будет идти только о повторяемости, но всеопределения в равной степени применимы и к воспроизводимости.
Следует также иметь в виду, что существует известная путаница втерминологии. Так, одна и та же величина в литературе определяется терминамиповторяемость, предел повторяемости, коэффициент повторяемости. В последниегоды в литературе стал чаще употребляться термин предел повторяемости(repeatability limit), утвержденный стандартом ISO (the International Organizationfor Standardization) 5725-1:1994 (в РФ переведен и утвержден как ГОСТ Р ИСО 5725-1–2002) [3]. Автор настоящей книги в своих статьях предпочитал термин«повторяемость», поскольку именно этот термин первоначально использовалиизвестные авторитеты в области медицинской статистики J. Martin Bland и DouglasG. Altman [8-10]. О весомости мнений этих авторов говорят хотя бы такие цифры.Их индексы Хирша в Scopus (июнь 2017г.) составляют 76 и 132 (для сравнениясамый высокий индекс у российских офтальмологов – 8), а одна из указанныхстатей [8] имеет свыше 10 тысяч цитирований в медицинской литературе.
Пределом повторяемости называют «значение, которое сдоверительной вероятностью 95% не превышается абсолютной величинойразности между результатами двух измерений…» [3]. То есть, зная величинупредела повторяемости (повторяемости), например, 4 µм, мы можемутверждать, что, если первое измерение было 85 µм, то повторное измерение,следующее непосредственно за первым, в 95% случаев не будет отличатьсяот него более, чем на 4 µм и, соответственно, будет находиться в пределах 81-89 µм. При этом, если, например, значения 81-82 µм выходят за границынормы, то само измерение 85 µм следует оценивать с осторожностью и вкомплексе с другими показателями: возможно имеет место случайное«попадание» сниженного показателя в диапазон нормальных значений.
Некоторые производители вопросу повторяемости уделяют большоевнимание. Так, в приборе Cirrus HD-OCT специальным символом в видетреугольника с восклицательным знаком (аналог известного дорожногознака «Прочие опасности») отмечают возможность изменения оценки хотябы одного показателя в случае проведения повторного измерения (рис.1-2,А, стрелка). Если такой опасности нет, на том же месте находится символ«i» (информация). Клик по любому из этих знаков, а затем по «Print preview»выводит таблицу с данными (рис.1-2,Б), учитывающими пределповторяемости в сторону уменьшения (4-й столбец) и увеличенияпоказателей (6-й столбец). В случае, представленном на рисунке 1-2, толькоодин из показателей – Минимальная толщина (Minimum Thickness) с учетомпредела повторяемости при повторном исследовании может выйти заграницы зоны нормы, что не имеет особого значения (подробнее онормативах ОКТ см. ниже раздел 2-1).
Именно предел повторяемости (иногда под другими названиями)обычно приводят в литературе. Реже для количественной характеристикиповторяемости используют стандартное (среднеквадратическое) отклонениеповторяемости (repeatability standard deviation) [3], которое в 2,77 разаменьше предела повторяемости. Чаще эту величину называютинтраиндивидуальным стандартным отклонением (within-subject standarddeviation, Sw) [8-10], хотя указанный выше термин также распространен.Интраиндивидуальное стандартное отклонение имеет следующее значение.Если считать, что существует некий идеальный («истинный») результатизмерения, то любое единичное измерение в 95% случаев находится впределах ±1,96*Sw (округленно ±2Sw) от этого истинного значения.Конкретный пример. Зная величину интраиндивидуального стандартногоотклонения, например, 1 µм, мы можем утверждать, что, если измеренноезначение показателя составляет 85 µм, то истинное его значение находитсяв пределах от 83 до 87 µм (85±2*1 µм).
Технически интраиндивидуальное стандартное отклонение и пределповторяемости вычисляют, проведя повторные измерения в группеиспытуемых определенного объема (необходимый объем определяют поформулам или таблицам[12]). Полученные результаты обрабатывают поспециальным формулам, которые приведены в литературе [8-10, 12]. В концекниги в Приложении 1 представлен пример расчета на собственномматериале. Такого рода вычисления требуют владения математикой и знаниястатистических программ. Читатель, далекий от статистики и математики,может без ущерба пропустить это приложение и продолжить чтение книги.
Очевидно, что предел повторяемости (повторяемость) имеет большийпрактический смысл: он совершенно конкретно позволяет решить, являетсяли отклонение повторного измерения от первоначального действительнымизменением, либо оно может быть также объяснено и ошибкой метода. Ксожалению, не существует единого предела повторяемости дляопределенных показателей. Указанный предел будет несколько отличатьсяне только у разных приборов, но и у разных контингентов испытуемых взависимости от возраста, пола, этнической принадлежности, наличия тогоили иного заболевания и других факторов, которые подробно рассмотреныниже в главе «Нормативные базы данных…». Кроме того, ошибка метода,несомненно, будет выше у менее опытных, хотя и достаточно хорошоподготовленных операторов (по собственным данным примерно на 15-20%[5, 7]). В диагностике и оценке прогрессирования глаукомы особое значениеимеют изменения средней толщины перипапиллярного слоя нервныхволокон сетчатки (пСНВС). По результатам собственных исследований дляжителей России европеоидной расы в возрасте старше 40 лет пределповторяемости этого показателя на современных спектральных ОКТ разныхпроизводителей (Carl Zeiss Meditec, Topcon) составляет примерно 4-5 µм, апредел воспроизводимости несколько выше – 5-6 µм [5, 7]. Лучшаяповторяемость измерений спектральных ОКТ по сравнению с приборамипредыдущего поколения (Stratus OCT) служила дополнительнымаргументом для смены поколений приборов для ОКТ [5].
Следует отметить, что интраиндивидуальное стандартноеотклонение имеет еще одно применение. Во многих случаях (хотя далеко нево всех), разделив его на среднюю величину соответствующего показателя,получаем интраиндивидуальный коэффициент вариации (within-subject coefficient of variation). Этот коэффициент весьма полезен при сравненииошибок разных методов или приборов. Так, в своих исследованиях [6, 7]автор с сотрудниками проводили сравнение ОКТ и гейдельбергскойретинотомографии по критерию ошибки метода и установили, чтоинтраиндивидуальный коэффициент вариации лучшего показателя ОКТ(средней толщины пСНВС – average RNFL thickness) примерно в 7 разпревосходит аналогичный показатель гейдельбергской ретинотомографии(Mean RNFL thickness) и в 3 раза превосходит ее показатель с наименьшейошибкой метода – площадь нейроретинального пояска (Rim area) (рис.1-3).
Таким образом, врачу, работающему с ОКТ, необходимо четкопредставлять, что любым измерениям, в том числе, выполняемым наприборах для ОКТ, свойственны ошибки, которые количественнохарактеризуются пределом повторяемости / воспроизводимости. Знаниепредела повторяемости (повторяемости) позволяет правильноинтерпретировать результаты исходных и, особенно, повторныхисследований.
