Закономерность возникновения деструктивно-дегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата при локальном снижении содержания лизоцима

    Авторами открытия доказано, что роль истощения локального содержания лизоцима является не только ведущей в патогенезе остеоартрозов, но и триггерной во всех ранее установленных звеньях патогенеза.

    Остеоартроз представляет собой самое известное и частое заболевание суставов: им страдают приблизительно 15 – 20% населения мира, что обуславливает медико-социальную значимость проблемы (Мендель О.И. с соавт., 2010).

    Считается, что остеоартроз является полиэтиологичным заболеванием, в основе которого могут лежать самые различные экзо- и эндогенные причины, обусловливающие функциональную неполноценность сустава, в результате которой повышенная или даже обычная нагрузка оказывается для данного сустава чрезмерной и вызывает преждевременную дистрофию суставных хрящей.

    При этом дегенеративно-дистрофическому процессу в суставах способствует нарушение микроциркуляции в субхондральном слое, так как суставной хрящ не имеет собственной сосудистой сети, а питание его осуществляется осмотическим путем из кости и внутрисуставной жидкости.

    Нарушение кровоснабжения ведет к нарушению окислительных процессов в хрящевой ткани, что приводит к возникновению гипоксии окружающих тканей, далее на фоне недостаточного питания основное вещество хряща перерождается, замещается соединительной тканью и местами исчезает.

    Одновременно гибнет часть хондроцитов и происходит пролиферация оставшихся клеток, а продукты распада хряща, обладающие антигенными свойствами, становятся одной из причин нарушения аутоиммунного гомеостаза.

    Метаболические изменения, первопричина которых до сих пор не установлена, приводят к тому, что вторично снижается общее количество белково-сахаридных комплексов и одного из главных его компонентов – протеогликанов, как основного вещества, обеспечивающего стабильную структуру коллагеновой ткани хряща.

    Таким образом, в соответствии с современными концепциями, считается, что патогенез деструктивнодегенеративных заболеваний суставов опорно-двигательного аппарата всегда одинаков, а именно, дистрофическое изменение суставных хрящей вызывает снижение их функциональных возможностей и обусловливают компенсаторную перестройку формы и структуры суставных концов костей.

    Что же касается этиологии остеоартроза, то здесь существует множество гипотез: облитерирующий артериит тканей сустава, некроз суставного хряща или подлежащей кости, количественные и качественные изменения в синовиальной оболочке, нарушение нервной трофики, нарушения статической функции сустава, функциональная перегрузка, вызывающая преждевременный износ суставных хрящей и т.д. (Мангейм А.Е., 1929).

    Считая основным пусковым фактором возникающих дистрофических изменений в суставах опорно-двигательного аппарата механическую нагрузку на суставы, современная практическая медицина легко относит причины заболевания к неуправляемым факторам, а терапия в результате носит сугубо симптоматический характер, лишь облегчая состояние больного, т.к. существующие методы не прерывают развитие болезни.

    Это приводит к тому, что хирургическое лечение все чаще является предметом выбора врача.

    В процессе научного и практического решения проблем, связанных с деструктивно-дегенеративными изменениями в суставах опорно-двигательного аппарата, авторы предлагаемого открытия, основанного на аналитическом исследовании имеющейся научно-технической информации в области остеохондрозов и остеоартрозов, проанализировали все описанные в литературе подходы к этиопатогенезу остеоартрозов.

    В результате были выявлены существенные противоречия в трактовке механизмов формирования патологии и предложена новая теория, которая вносит коренные изменения в уровень познаний человека в области актуальнейшей медицинской проблемы, связанной с обеспечением и нарушением функций опорно-двигательного аппарата человека.

    Новая теория основана на том, что в контексте причинноследственных связей формирования и хронизации деструктивнодегенеративных процессов выявлен триггерный механизм, запускающий или поддерживающий все патологические процессы суставной патологии на общеорганизменном, органном, тканевом и клеточном уровнях.

    Им, по мнению авторов, является снижение содержания эндогенного лизоцима в организме человека вообще и органахмишенях в частности.

    Авторы предлагаемой теории, являющейся, по мнению авторов, открытием, пришли к такому выводу благодаря экстраполяции результатов многолетних фундаментальных исследований в различных областях физиологии и медицины и на основе сделанного ранее и зарегистрированного открытия, установившего фундаментальную защитную роль лизоцима в организме всех млекопитающих.

    Суть упомянутого ранее сделанного открытия кратко изложена в его формуле: «Установлено неизвестное ранее общебиологическое свойство эндогенного лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм, заключающееся в способности поддерживать иммунобиологический гомеостаз и нормальные условия течения метаболических процессов, обусловленное функцией обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам».

    Релевантность использования данной научной информации фундаментального характера, которая до сих пор незаслуженно находится в тени исследователей отдельных звеньев этеопатогенеза различных заболеваний, обусловлена использованием системного подхода, диктующего, что любая «болезнь есть результирующая влияния агрессогенных и защитных факторов».

    В случае же с представленными в литературе интерпретациями причинно-следственных связей формирования деструктивно-дегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата общее внимание в основном акцентируется на «агрессивных экзогенных и эндогенных факторах» и игнорируется тот факт, что априори природа должна была противопоставить этим факторам защитный специфический барьер.

    Подтверждением тому служит то, что в 80% случаев у человека сохраняются нормальные функции опорнодвигательного аппарата, и в основном только с возрастом эти функции нарушаются.

    Именно поэтому, исходя из представления о том, что процессы, связанные с метаболическими хрящевыми нарушениями, должны быть рассмотрены с позиций общебиологических системных защитных реакций организма в ответ на воздействие внешних и внутренних агрессивных факторов, которые при физиологически нормальной жизнедеятельности организма должны находиться в состоянии динамического равновесия, авторы предлагаемой новой теории считают, что недооценка принципов системного подхода является причиной того, что до сих пор остается общепризнанным:

    – «деформирующий остеоартроз начинается с метаболических хрящевых нарушений, но первопричина таких изменений до сих пор не установлена»;

    – «уменьшение эластичности и прочности суставного хряща связаны с нарушением его метаболизма и последующей дегенерацией, причины которых недостаточно изучены»;

    – «в ряде случаев нагрузка остается нормальной, но значительно изменяются физикохимические свойства хряща, что делает его менее устойчивым к обычной нагрузке. К сожалению, уровень современной диагностики не всегда позволяет выяснить связь между развитием ОА и наличием одного или нескольких из перечисленных факторов, вследствие чего истинная причина артроза остается невыясненной»;

    – «исследования показывают, что уже в начале болезни происходит стимуляция иммунологических реакций как в клеточной, так и в гуморальной форме к антигенам суставного хряща. Однако конкретная роль иммунных реакций в развитии дегенерации хряща при остеоартрозах не изучена».

    Предлагаемое авторами открытия новое понимание патогенеза, основанное на выявленной связи между деструктивно-дегенеративными изменениями в суставах опорно-двигательного аппарата и локальным снижением содержания лизоцима, позволяет устранить все вышеуказанные патогенетические неопределенности.

    Сущность сделанного открытия состоит в том, что впервые выдвинут и научно обоснован тезис о том, что возникновение деструктивно-дегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата является закономерным при локальном снижении содержания лизоцима и утратой его функции по обеспечению биохимического, аутоиммунного и тканевого гомеостаза.

    В контексте установления связи лизоцима с патогенезом остеохондрозов и остеоартрозов основополагающим аргументом является тот факт, что в норме наиболее высокая концентрация лизоцима отмечается в тех жизненно важных органах и системах, где наиболее интенсивно протекают процессы метаболизма, с постоянным участием процессов перекисного окисления липидов, активным клеточным делением и пролиферацией тканей, там, где эволюционно запрограммирована толерантность организма к различным антигенным нагрузкам и обеспечена защита различными барьерными образованиями.

    Именно в этих процессах эндогенный лизоцим реализует свое общебиологическое свойство обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм и способность поддерживать иммунобиологический гомеостаз и нормальные условия течения метаболических процессов, обусловленное функцией обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным агентам.

    Опорно-двигательный аппарат человека, несомненно, должен также относиться к системам, охраняемым защитными гистогематическими барьерами, к которым, в частности, авторы относят костномозговой барьер, о функции которого нет упоминаний в опубликованных результатах проведенных исследований в обсуждаемой области.

    Участие и роль костномозгового барьера в деструктивнодегенеративных изменениях в суставах опорно-двигательного аппарата представлены в разделе доказательства существования выявленной закономерности.

    Участие и роль истощения лизоцима в деструктивнодегенеративных изменениях в суставах опорно-двигательного аппарата подтверждены более ранними исследованиями авторов, в которых достоверно установлено, что существует неразрывная связь между показателями содержания лизоцима в различных биологических средах тех органов и систем, которые вовлекаются в процесс формирования возрастной патологии и старения высших организмов.

    Также авторами открытия подтверждено, что нарастание антигенной нагрузки на организм в процессе онтогенеза приводит к истощению регуляторных механизмов иммунного ответа, в том числе к снижению активности лизоцима, рассогласованию метаболических процессов и, вследствие этого, к избыточному накоплению повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов. Это в сочетании с генетически детерминированной или приобретенной локальной несостоятельностью органа или системы обуславливает формирование патологического процесса с развитием клинической картины болезни.

    При этом установлено, что к формированию возрастной патологии высших организмов приводят аналогичные процессы нарушения тканевого и общеорганизменного гомеостаза.

    В частности, возрастные болезни, связанные с нарушениями тканевого и общеорганизменного гомеостаза (катаракта, сахарный диабет, гипертония, атеросклероз, рак) возникают и протекают на фоне выраженного снижения содержания лизоцима.

    К ним с полным основанием авторы добавляют остеохондроз и остеоартроз, которые традиционно считаются болезнями «износа суставов» в процессе жизнедеятельности человека, утяжеляющимися по мере старения человека.

    С учетом механизмов формирования возрастной патологии вообще становится понятной закономерная связь лизоцима с механизмом формирования деструктивно-дегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата, в частности.

    Участие лизоцима во всех установленных процессах изменений суставного хряща (нарушение микроциркуляции, ускорение перекисного окисления липидов, повреждение мембран, появление аутоантигенов, лизосомные накопления, нарушение процессов дифференцировки клеток), сочетающихся с дегенеративными изменениями суставных поверхностей эпифизов и синовиальнокапсульного аппарата, подтверждено фактами, приводимыми в доказательствах достоверности открытия.

    Как установлено, источниками лизоцима в организме являются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты и их предшественники. Методом тканевых культур гистохимически высокая концентрация лизоцима выявлена в гранулоцитах, макрофагах, клетках Панета. Внутриклеточно фермент располагается в лизосомах и попадает в жидкие среды организма в результате распада клеток, а также в ходе активной секреции ими фермента. Клетки стромы костного мозга покрыты лизосомами, которые в норме переваривают элементы крови, покрытые мукоплисахаридами, за счет ферменто-субстратного взаимодействия. Снижение же внутриклеточного содержания лизоцима в лизосомах закономерно приводит к накоплению лизосом с негидролизованным субстратом, уплотнению эпифизов костной ткани, запуску процесса образования остеофитов.

    Авторами открытия также доказано, что роль истощения локального содержания лизоцима является не только ведущей в патогенезе остеоартрозов, но и триггерной во всех ранее установленных звеньях патогенеза.

    В частности, пока в литературе среди механизмов развития остеоартроза только обсуждается роль окислительного стресса, который может привести к нарушению метаболизма соединительной ткани, воспалительным и дегенеративным изменениям хряща, авторы открытия доказывают, что именно истощение локального содержания лизоцима, приводящее к оксидативно-антиоксидантному дисбалансу в системе, запускает процесс развития аутоиммунных реакций, т.к. поврежденные клетки становятся постоянными источниками аутоантигенов.

    Это приводит к тому, что истощение локального содержания лизоцима инициирует суммарное взаимодействие свободнорадикальных и аутоиммунных процессов и становится пусковым звеном в развитии деструктивно-дегенеративных изменений хрящевой ткани.

    Поскольку современные концепции патогенеза ДОА представляют данное заболевание как мультифакториальное, реализующееся через многообразные патогенетические механизмы, в доказательство правомерности новой установленной закономерности авторы приводят факты не только участия лизоцима, но и обоснование его триггерной роли во всех ранее установленных звеньях патогенеза.

    Известно, что основными установленными причинами изменений суставного хряща, сочетающихся с дегенеративными изменениями суставных поверхностей эпифизов и синовиальнокапсульного аппарата, на сегодняшний день считаются: механические повреждения суставов, нарушение микроциркуляции, ускорение перекисного окисления липидов, повреждение мембран, появление аутоантигенов, лизосомные накопления, нарушение процессов дифференцировки клеток (апоптоз, некроз).

    Триггерная роль лизоцима во всех процессах подтверждается фактами, которые свидетельствуют о том, что лизоцим, выполняя защитную функцию, обеспечивающую поддержание иммунобиологического гомеостаза и нормальных условий течения метаболических процессов, обволакивает генетически чужеродный (антигенный или аутоантигенный) материал, нейтрализует и выводит из организма повреждающие компоненты иммунного ответа и токсические метаболиты с помощью:

    – лизиса и дезинтеграции иммунных комплексов;

    – инактивации изоантигенов, имеющих мукополисахаридный состав;

    – соединения с комплексами «антиген – антитело» и выведения их из организма с мочой;

    – антигистаминных и дезинтоксикационных свойств;

    – участия в антиоксидантных, антиацидотических и антиадгезивных процессах;

    – стимуляции иммунитета;

    – регуляции активности и проницаемости гистогематических барьеров, в том числе костномозгового барьера.

    Установленная авторами открытия неизвестная ранее «закономерная связь между деструктивно-дегенеративными изменениями в суставах опорно-двигательного аппарата и локальным снижением содержания лизоцима» вносит существенные изменения в понимание механизмов формирования остеохондрозов и остеоартрозов путем выделения пускового эндогенного фактора в цепи длительно и неуклонно нарастающих под воздействием экзогенных агрессивных факторов, изменений в структуре матрикса и хрящевой ткани.

    Сделанное открытие, по мнению авторов, восполняет научные пробелы в актуальнейшей проблеме ревматологии, неврологии, травматологии и ортопедии и выносит на повестку дня пересмотр и дополнение подходов к тактике лечения и профилактики рассмотренных заболеваний.

    Доказательства достоверности научной гипотезы

    На сегодняшний день научно подтверждено, что остеоартроз является одновременно результатом действия механических и биологических факторов, которые нарушают синхронные процессы биодеградации и образования клеток суставного хряща, а также субхондральной кости.

    Установлено, что остеоартроз может быть спровоцирован многими факторами, включая генетические, ростовые (факторы развития), метаболические и травматические, и заболевание поражает все ткани суставов.

    В итоге остеоартрозные заболевания (к ним относятся и остеохондрозы) проявляются морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, фибрилляции, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист.

    Среди механизмов развития остеоартроза обсуждаются развитие окислительного стресса и воспалительный аспект патогенеза заболевания, которые могут привести к нарушению метаболизма соединительной ткани, воспалительным и дегенеративным изменениям хряща.

    В частности, подтверждено, что развитие окислительного стресса обусловлено резкой интенсификацией процессов свободнорадикального окисления и/или снижением резерва антиоксидантной защиты, что приводит к значительному накоплению активных форм кислорода (АФК). Мишенями свободных радикалов являются клетки, их составляющие или даже целые органы. Так, чаще всего воздействию свободных радикалов подвергается ДНК-кислота, обеспечивающая хранение и передачу генетической программы. Подсчитано, что ДНК подвергается их нападению до 10 000 раз в день.

    С повреждением структур ДНК свободными радикалами связывают в настоящее время многие болезни, и остеоартрозы в их числе.

    Повышение содержания продуктов ПОЛ в клеточных мембранах может приводить к нарушению их проницаемости, что ведет к накоплению в клетках Na+ и Са2+ в эритроцитах.

    Указанный процесс может способствовать гемолизу.

    Конечные продукты ПОЛ разрыхляют гидрофобную область липидного бислоя мембран, что делает белковые компоненты более доступными для протеаз, вызывают конформационные изменения фосфолипидного и липопротеидного комплексов, что изменяет биофизические свойства мембран, разрушают вещества, обладающие антиоксидантной активностью – витамины, стероидные гормоны, убихинон и др. При этом разрушаются только клетки, не способные к выполнению своих функций. Однако при чрезмерном накоплении продуктов ПОЛ их разрушающее действие может распространяться и на здоровые ткани, что ведет к расширению зоны повреждения. Следствием избыточного ПОЛ является не только повреждение тканевых структур и развитие эндогенной интоксикации, но и торможение процесса регенерации.

    Современными исследованиями установлено, что в патогенезе дегенеративных изменений хряща определенную роль играет и иммунологический фактор.

    Доказано, что протеогликаны хряща обладают антигенными свойствами и могут служить источником развития аутоиммунных реакций.

    F.D. Cook и соавт. установили наличие иммунных комплексов в артрозном хряще. Наличие антител к антигенам хряща у больных остеоартрозом подтвердилось и в других наблюдениях. В ранней стадии остеоартроза в крови больных были обнаружены циркулирующие антитела к антигенам хряща в невысоком титре, а у 1/3 больных – положительные клеточные реакции к этим же антигенам.

    Эти исследования показывают, что уже в начале болезни происходит стимуляция иммунологических реакций как в клеточной, так и в гуморальной форме к антигенам суставного хряща. Однако конкретная роль иммунных реакций в развитии дегенерации хряща при остеоартрозах не изучена.

    Тем не менее с этих позиций был установлен факт напряженности иммунобиологических реакций (аномальные белки, митозные, аутоантигены, продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и т.д.), выявленных предыдущими исследователями проблем остеохондрозов и деформирующих артрозов.

    Было также принято во внимание то, что, попадая в кровоток, аутоантигены поврежденного сустава вызывают образование аутоантител, нейтрализующих эти антигены, и это вариант иммунологической защиты, когда антитела осуществляют роль физиологическую, адаптивную.

    Другим нерешенным вопросом патогенеза остеоартроза является выяснение причин протеогликановой недостаточности хряща. В этом отношении дискутируется несколько гипотез.

    Исходя из наиболее простой, механической теории, согласно которой, под влиянием постоянного повышенного давления на хрящ происходит разрыв коллагеновой сети в поверхностном слое хряща с образованием глубоких трещин и диффузией протеогликанов сквозь поврежденную ткань, т.е. феномен протеогликановой недостаточности является вторичным.

    Большинство же авторов придерживаются мнения, что потеря хрящом протеогликанов есть первичный процесс, связанный либо с качественной неполноценностью протеогликанов вследствие нарушения их синтеза хондроцитами, либо с их повышенным разрушением лизосомальными протеолитическими ферментами.

    Согласно исследованиям A. Sapolsky и соавт., под влиянием этих ферментов происходит деполимеризация протеогликанов (гидролиз их белковой части с образованием более мелких белково-полисахаридных комплексов).

    Ключевая роль при этом отводится хондроцитам – высокодифференцированным клеткам хрящевой ткани, которые по невыясненным до конца причинам при остеоартрозе начинают продуцировать «неполноценные» низкомолекулярные белки матрикса (межуточной ткани хряща), что снижает амортизационные свойства хряща.

    Предполагают, что лизосомальные ферменты освобождаются из лизосом хондроцитов вследствие некроза последних, наступающего при механическом повреждении поверхностного слоя хряща, некоторых метаболических нарушениях, гипервитаминозе, гиперсенсибилизации, нарушениях циркуляции в суставах.

    В зависимость от механических повреждений хрящевых структур современные исследования ставят также нарушения суставного хряща, проявляющиеся снижением клеточного состава, апоптозом клеток, нарушением организации матрикса как коллагеновой структуры, так и основного вещества, что сопровождается истончением суставного покрытия и его потерей на участках.

    Нарушения организации матрикса, как коллагеновой структуры при артрозе, связывают с изменением фенотипа хондроцитов, в результате которого вместо фибриллярного коллагена II типа хондроциты синтезируют преимущественно нетипичный для суставного хряща нефибриллярный коллаген III типа и аггрекан с нарушенной структурой за счет деполимеризации макромолекул, сопровождающейся образованием мономеров и белково-полисахаридных молекул с низкой молекулярной массой. Поскольку синтезированные протеогликаны слабо связываются с гиалуроновой кислотой, а формирующиеся комплексы – с коллагеновой сетью хряща, это способствует их нестабильности, и они легко вымываются из матрикса.

    Таким образом, описанные выше структурные нарушения в комплексе с метаболическими приводят к формированию остеофитов, и как результат нарушений в патологический процесс вовлекается весь сустав, в том числе и мягкотканные структуры. Развивается синовит, прогрессирует слабость мышц и связок.

    Исходя из вышеизложенного, результаты изучения всех патологических изменений, происходящих в суставах при остеоартрозах, сводятся к установлению фактов нарушения микроциркуляции, ускорения перекисного окисления липидов, повреждения мембран, появления аутоантигенов, лизосомных накоплений, нарушений процессов дифференцировки клеток (апоптоз, некроз).

    Однако, несмотря на то, что связь между этими процессами установлена, по-прежнему нет единого мнения по поводу того, что запускает такой каскад патологических реакций на метаболическом и иммунологическом уровнях.

    Нарушение микроциркуляции в суставной ткани под воздействием травмирующих экзогенных факторов в качестве триггерного механизма выглядит весьма неубедительно.

    Авторы предлагаемого открытия утверждают, что постоянно нарастающее синергидное взаимодействие аутоиммунных и свободнорадикальных процессов приводит к формированию деструктивно-дегенеративных изменений и образованию костно-хрящевых разрастаний и в суставах опорно-двигательного аппарата, но только в условиях истощения локального содержания лизоцима.

    Выдвинутая авторами открытия теория о том, что триггерная роль во всех описанных в литературе патологических процессах отводится лизоциму, который, выполняя защитную функцию, обеспечивает поддержание иммунобиологического гомеостаза и нормальных условий течения метаболических процессов, устраняет все противоречия отдельных исследований и обеспечивает системный подход к проблеме.

    Роль истощения лизоцима в возникновении деструктивнодегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата обусловлена следующим.

    Обладая широким спектром биологических возможностей, тесно взаимодействуя с системой иммунитета метаболическими реакциями, лизоцим является неотъемлемым, функционально необходимым компонентом регуляторной системы, обеспечивающей гомеостаз организма.

    Свидетельством в пользу выдвинутой гипотезы является внутриклеточное расположение лизоцима в лизосомах и высокая концентрация лизоцима в органах и тканях, где наиболее интенсивно протекают процессы метаболизма, где более всего организм нуждается в защите своего иммунобиологического постоянства.

    К ним, несомненно, относится опорно-двигательный аппарат и, прежде всего, суставы, подвергающиеся значительной физиологической нагрузке.

    В этой связи обращает на себя внимание тот факт, что в хрящевой ткани, которая покрывает внутреннюю поверхность суставов и края костей, определяется самая высокая активность лизоцима.

    В хондроцитах, которые вырабатывают компоненты для межклеточного вещества, содержание лизоцима в 3 раза выше, чем в других клетках хряща. (Еще Флеминг отмечал исключительно высокую литическую активность хрящевой ткани ребер человека, которая была в 50 раз выше, чем крови.)

    Содержание эндогенного лизоцима в хрящевой ткани можно сравнить только с таковым в слезной жидкости, сетчатке глаза, а также в репродуктивных органах, где высокая лизоцимная активность связана с большой физиологической нагрузкой и с необходимостью обеспечения естественной толерантности организма к генетически чужеродным тканям.

    Хрящевая ткань – это разновидность соединительной ткани, которая является полифункциональной структурой, в т.ч. участие ее в иммунных процессах, обусловленное наличием большого количества гранулоцитов, макрофагов (продуцентов лизоцима) и других фагоцитирующих клеток.

    Известно выделение лизоцима из неповрежденных клеток в окружающую среду, в т.ч. в синовиальную жидкость.

    В рыхлой волокнистой части соединительной ткани межклеточного вещества костной ткани находятся макрофаги, плазматические клетки, фибробласты, эндотелиоциты, базофилы и др. клетки, выполняющие функцию защитного костномозгового барьера между суставом и костным мозгом.

    Риск возможного нарушения защитного костномозгового барьера и негативных последствий при наличии тесной анатомо-функциональной связи эпифизов костей, содержащих костный мозг, с большой физической нагрузкой суставов в норме нейтрализуется системой взаимосвязанных элементов, регулирующих иммунобиологический гомеостаз.

    Костный мозг – единственный орган взрослого человека в норме содержит большое количество незрелых, недифференцированных и низкодифференцированных клеток. Это стволовые клетки, близкие к эмбриональным.

    От уничтожения их собственными лимфоцитами организма в норме костный мозг защищен барьером иммунологической толерантности. Строма костного мозга, образованная ретикулярной тканью, содержит большое количество мукополисахаридов, которые препятствуют лимфоцитам в распознавании чужеродных клеток.

    Эндотелиальные клетки стромы костного мозга осуществляют выстилку капилляров, которая становится не только механическим, но и биологическим барьером между костным мозгом и кровеносной системой, т.к. поверхность эндотемальных клеток покрыта мелкими клетками микроглии, содержащими в лизосомах внутреклеточный лизоцим. Клетки микроглии выполняют такую же роль, как и макрофаги ретикулоэндотелиальной системы.

    В цитоплазме располагается большое количество лизосом с внутриклеточным содержанием лизоцима.

    20% поверхности эндотелиальных клеток капилляров покрыты клетками микроглий. Они имеются во всех артериолах, венулах и капиллярах организма и могут мигрировать из кровеносного русла в межклеточное пространство к очагу повреждения, где превращаются в крупные клетки – макрофаги, которые фагоцитируют и удаляют продукты распада.

    Особого внимания заслуживают уникальные свойства клеточных лизосом.

    Лизосомы очищают внутреннюю среду даже от себя: автолиз собственной клеточной оболочки сопровождается самоуничтожением, при этом полученные вещества и энергия используются другими клетками.

    Примером тому может служить тот факт, что у головастиков (класс амфибий, отряд бесхвостых) под влиянием лизосом пропадает, редуцируется хвост.

    Известно, что на 3-4-м месяце развития головастики теряют длинный хвост.

    При исследовании костного мозга характер патологического процесса определяется как по состоянию кроветворной и жировой ткани клеточному составу, так и по состоянию костной ткани и стромы костного мозга. Изменение, перестройка суставных концов костей, дегенерация околосуставных тканей свидетельствуют о нарушении защитной функции костномозгового барьера.

    Это подтверждается и состоянием стромы костного мозга: нарушается важная биологическая функция стромы, обеспечивающая костеобразование только в пределах генетически запрограммированного развития.

    С нарушением этой функции связано неадекватное разрастание костно-хрящевых образований, чему способствует истощение функции лизоцима по контролю и регуляции процессов дифференцировки и пролиферации клеток, а локализация остеофитов по краям и периферии кости связана с тем, что наибольшая часть костного мозга расположена в боковых участках эпифизов в соответствии с их структурой.

    Таким образом, тесная анатомо-биологическая связь всех структурных образований сустава с высокой локальной концентрацией эндогенного лизоцима свидетельствует о незаменимом участии его в обеспечении физиологически нормального функционирования суставов.

    Кроме того, участие лизоцима в антиоксидантных, антигистаминных, антиацидотических, дезинтоксикационных, антиадгезивных процессах способствует укреплению цитоплазматических мембран и снижению активности гистогематических барьеров.

    В пользу закономерности возникновения деструктивно-дегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата при локальном снижении содержания лизоцима и истощением функции лизоцима по инактивации изоантигенов, имеющих мукополисахаридный состав и обеспечение иммунобиологического гомеостаза, регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток и функции костномозгового барьера, свидетельствуют результаты ранее проведенных исследований.

    В частности, установлено и подтверждено экспериментально и в клинической практике, что между лизоцимом и иммунной системой имеется тесная функциональная связь, которая подтверждается прямой корреляционной связью между уровнями лизоцима и секреторного IgA (синтез секреторного IgA и лизоцима генетически обусловлен и контролируется одними и теми же механизмами).

    Предупреждение аутоиммунных процессов определяется способностью лизоцима инактивировать аномальные белки, покрытые мукополисахаридами.

    Лизоцим атакует полисахариды и ферментивно расщепляет их до растворимых осколков, что сопровождается разрушением аутоантигенов.

    Установлено также, что лизоцим усиливает хемотоксическую активность лейкоцитов и стимулирует процесс образования хемотоксического фактора; в системе иммунный комплекс – лизоцим – инактивирует изоантигены, имеющие мукополисахаридный состав, активно участвует в завершении фагоцитоза; с помощью лизоцима фагоцитированные иммунные комплексы подвергаются деструкции.

    Метаболическое значение лизоцима также установлено при изучении его участия и роли в системе антиоксидантной защиты организма. При этом доказано, что лизоцим способен препятствовать разветвлению свободнорадикального процесса и замедлять скорость перекисного окисления липидов.

    Антиоксидантные свойства яичного лизоцима оценивалось in vitro по изменению Fe2+, инициируемой люминесценции стандартной системы (СЛС), которая представляет собой суспензию желточных липопротеидов.

    С антиоксидантными свойствами лизоцима связано его мембраностабилизирующее действие на клетки организма.

    Участие лизоцима в мембраностабилизирующих процессах подтверждено авторами in vitro по определению степени гемолиза эритроцитов при внесении лизоцима в тестируемую жидкость. Так авторами установлено, что антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства лизоцима способствуют уменьшению повреждающего действия четыреххлористого углерода на ткань печени в эксперименте. Повышение резистентности клеток печени к гепатропному яду расценивается авторами как одно из проявлений стимуляции общей неспецифической антитоксической резистентности организма.

    Участие лизоцима в антирадикальной защите, его способность препятствовать свободно-радикальному окислению, широкий ареал его распространения в организмах является свидетельством того, что лизоцим играет существенную роль в обеспечении нормального метаболизма и является одним из важных звеньев сложной системы, способной регулировать и поддерживать на оптимальном уровне концентрацию свободных радикалов и скорость образования гидроперекисей.

    При этом лизоцим, в отличие от антиоксидантов химического происхождения, погашает лишь избыточное накопление свободных радикалов, что физиологически более целесообразно.

    Предупреждая повреждения клеточных мембран, лизоцим реализует противоотечное действие.

    Функциональная связь защитных механизмов лизоцима с цитоплазматическими мембранами укрепляет не только их структуру, но и важнейшие биологические функции.

    Участие лизоцима в контроле и регуляции процессов пролиферации и дифференцировка клеток обеспечивает его функцию по сохранению тканевого гомеостаза.

    Именно поэтому высокая концентрация лизоцима в норме отмечается в жизненно важных органах и системах, где эволюционно запрограммировано активное клеточное деление, активная пролиферация клеток. В регуляции этих процессов принимают участие лимфокины, синтез которых инициирует лизоцим.

    В условиях истощения лизоцима нарушается иммунологическая толерантность к недифференцированным элементам крови, которые защищаются от собственных лимфоцитов мукополисахаридным покрытием, которые должны быть элиминированы.

    Для очищения внутренней среды организма эндотелиальные клетки стромы костного мозга покрыты лизосомами, которые в норме переваривают элементы крови, покрытые мукополисахаридами, за счет ферменто-субстратного взаимодействия. Но в условиях отсутствия внутриклеточного лизоцима в лизосомах при его локальном истощении недифференцированные с мукополисахаридным покрытием элементы крови накапливаются в лизосомах непереваренными.

    Происходит внутриклеточное накопление промежуточного субстрата из-за нарушения функции внутриклеточных органелл (лизосом).

    Обычно этот процесс является ведущим симптомом лизосомальных болезней накопления, которые вызываются генетически обусловленным дефицитом фермента лизосом.

    В рассматриваемой патологии данный вариант является приобретенным (синдром накопления) и приводит к уплотнению эпифизов костной ткани, что связано с накоплением лизосом с негидролизованным субстратом. Эти накопления, вероятнее всего, запускают процесс образования остеофитов.

    Подтверждением факта формирования остеофитов при лизосомных болезнях накопления являются факты наличия костных аномалий, сопутствующих данным заболеваниям.

    Суммируя приведенные данные, можно утверждать, что комплексное негативное влияние на тканевой гомеостаз клеток и запуск процесса образования остеофитов вызывают три компонента: лизосомальные накопления нарушения биологической функции костномозгового барьера и утрата лизоцимом функции контроля и регуляции процессов пролифирации и дифференцировки.

    При этом путь деструктивно-дегенеративных изменений в суставах опорно-двигательного аппарата и хронизации остеохондроза и остеоартроза представляется в виде каскада следующих реакций:

    – Повреждение биологических макромолекул липидов, белков, митохондрий под влиянием активных форм кислорода вызывает мутации, которые приводят к аутоиммунным реакциям, к повышению продукции активных форм кислорода и их накоплению в клетках.

    – Окисленные липиды, обладая антигенными свойствами, запускают аутоиммунный процесс.

    – Суммарное разрушающее взаимодействие перекисного окисления липидов и аутоиммунных реакций приводит к прогрессирующему течению дегенеративно-деструктивных процессов в тканях суставного хряща, прилегающих участках кости, подхрящевого слоя надкостницы и околосуставных тканей, нарушению костномозгового барьера, образованию лизосомальных накоплений и остеофитов.

    – Лизосомальные накопления запускают процесс образования остеофитов.

    Практическая значимость заявляемого открытия состоит в том, что приведенные доказательства о ведущей роли эндогенного лизоцима в патогенезе самых распространенных на сегодняшний день заболеваний опорно-двигательного аппарата позволяют внести коренные изменения в тактику предупреждения и лечения остеохондрозов и остеоартрозов.

    Представляется целесообразным разработка новых подходов к лечению данных заболеваний с использованием лизоцимсодержащих или стимулирующих его выработку средств.

    Предполагается, что дотационная доставка лизоцима непосредственно к очагам дегенеративно-деструктивных процессов может снизить интенсивность лизосомальных накоплений, препятствовать разрастанию костно-хрящевых образований остеофитов и способствовать регрессии деструктивно-дегенеративных процессов.