1. Краткая информация

    1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

     Базальноклеточный рак кожи (далее БКРК) (самая частая немеланомная опухоль кожи) – злокачественная опухоль кожи, происходящая из эпителиальных клеток – базальных клеток (кератиноцитов) эпидермиса кожи и/или эпидермиса волосяных фолликулов. БКРК может иметь разнообразное морфологическое строение, однако он всег да содержит островки или гнезда базалоидных клеток с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой. Синонимом БКРК является термин «базальноклеточная карцинома» [1]

    1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

    Не существует единого этиологического фактора для развития опухолей кожи. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм базальноклеточного рака кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа типа В (длина волны 290–320 нм) и типа А (длина волны 320–400 нм)[2]. При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, г де 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5-й и 6-й – наименьшей [3]. Рост шансов заболеть БКРК отмечается при длительности кумулятивного солнечного воздействия приблизительно в 30 000 часов, а далее выходит на плато [4]

    Также следует отметить такие факторы риска как врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммуносупрессанты), пигментная ксеродерма [2]. Описана связь между искусственным ультрафиолетом (в том числе PUV A-терапией) и повышением риска возникновения немеланомных опухолей кожи. Лица, имеющие контакт с мышьяком и ионизирующей радиацией также имеют повышенный риск возникновения БКРК[2] В многих случаях немеланомные опухоли кожи развиваются на фоне предсуществующих предопухолевых новообразований (вроде актинического кератоза), которые также часто могут быть обнаружены на соседних со злокачественной опухолью участках кожи[5].

    В клетках БКРК наблюдается очень большое разнообразие соматических мутаций, много больше, чем при других видах злокачественных опухолей. Большинство этих мутаций имеют сигнатуру ультрафиолетового (УФ)-повреждения (замены цитозина на тимидин, C>T или CC>TT)[6]. Также в 58-69% спорадических (ненаследственных) случаев БКРК в опухоли отмечается потеря гетерозиготности по гену PTCH1, расположенного на хромосоме 9q22.3[2], при этом приблизительно в 40% случаев мутации в PTCH1 имеют сигнатуру УФ-повреждения[7]. В 44-65% случаев обнаруживаются мутации в гене TP53, расположенного на хромосоме 17q13.1[2]

    Существует также ряд наследственных синдромов, в рамках которых возможно возникновение БКРК: синдром невоидных БКРК (также известен как синдром Горлина-Гольтца), синдром Базекса, синдром Ромбо, синдром одностороннего базальноклеточного невуса[5].

    Синдром Горлина-Гольца представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при котором в 100% случаев в опухоли обнаруживается мутация в гене PTCH1, а у пациентов помимо множественных БКРК может быть выявлен характерный фенотип: широкий корень носа, дополнительные складки на ладонях, кистозные изменения челюстей, пороки развития костной системы. Базальноклеточные карциномы могут начать появляться с пубертатного возраста и, риск растет после воздействия УФ-излучения. Ген PTCH1 кодирует рецептор для белка SHH (sonic hedgehog). Мутации в PTCH1 приводит к избыточному высвобождению «сг лаженного» трансмембранного белка (smoothened, SMO), что приводит к активации транскрипционного пути GLI1 [8]

    Синдром Базекса наследуется Х-сцепленно по доминатному принципу . Помимо развития множественных БКРК отмечается атрофодермия, гипотрихоз, гипогидроз, фолликуляная атрофия. Синдром Ромбо наследуется по аутосомно-доминантному принципу . Помимо множественных БКРК для синдрома Ромбо характерны гипертрихоз, вермикулярная атрофодермия, трихоэпителиомы и периферическая вазодилатация. При синдроме одностороннего базальноклеточного невуса у пациента отмечается врожденное новообразование кожи с комедонами и эпидермальными кистами, при микроскопии отмечается пролиферация базального эпителия [2, 5].

    1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

     В Российской Федерации (как и во многих странах мира) базальноклеточный рак не учитывается отдельно от других немеланомных опухолей кожи, однако, по некоторым данным, на БКРК приходится до 80% всех случаев немеланомных опухолей кожи[9]. В этой связи здесь и далее статистика будет приведена для всех немеланомных опухолей кожи.

    БКРК считается самой распространенной опухолью у людей [10, 11]. Заболеваемость сильно отличается в зависимости от широты проживания и существенно выше у людей со светлым фототипом кожи[2]. В этой связи, самая высокая заболеваемость БКРК в мире наблюдается в Австралии, г де у каждого второго жителя до 70 лет развивается БКРК, а самая низкая – в отдельных частях Африки[2, 4, 9-11]. У пациентов с двумя и более БКРК риск появления новых БКРК существенно выше, а множественные БКРК чаще встречаются у мужчин [12]

    В 2018 г . в Российской Федерации немеланомными опухолями кожи заболело 78 699 человек [13]. В 2018 г . грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 53,6 на 100 000 населения, стандартизованный – 27 ,46 на 100 000 населения (28,26 и 27 ,43 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости немеланомные опухоли кожи в 2018 г . составили 10,2% у мужчин и 14,6% у женщин. Среднегодовой темп прироста заболеваемости за 10 лет составил 0,77% у мужчин и 1,62% у женщин. Средний возраст заболевших оказался равным 69,7 лет (оба пола), 68,3 года (мужчины), 70,5 лет (женщины). Кумулятивный риск развития немеланомных опухолей кожи (период 2008–2018 гг . , возраст 0–74 года) составил 3,23% [13, 14].

    В 2018 г . от немеланомных опухолей кожи в России умерло 780 мужчин и 797 женщин, грубый показатель смертности (оба пола) – 1,07 на 100 000 населения, стандартизованный – 0,48 на 100 000 населения (0,34 у женщин и 0,73 у мужчин)[15].

    Средний возраст умерших – 74,1 года (оба пола), 70,5 года (мужчины), 77 ,6 года (женщины). В 2017 г . было зарегистрировано 25 случаев меланомы у пациентов в возрасте до 20 лет[15].

    Удельный вес пациентов с диагнозом, подтвержденным морфологически, от числа пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования в России в 2018 г составил 99,5%

    В 2018 г на момент диагноза была установлена стадия I – у 82,5%, стадия II – у 15,0%, стадия III – у 1,6 %, стадия IV – у 0,5 %, стадия не установлена у 0,4 %. Среди впервые заболевших активно заболевание выявлено у 45,5 %. Летальность на 1-м году составила 10,6 %[15].

    Под наблюдением на конец 2018 г . состояли 437828 пациента (298,2 на 100 000 населения), из них 5 лет и более наблюдались 139021 пациентов (31,8%). Индекс накопления контингентов составил 6,4, а летальность – 0,5 % (в сравнении с 0,9 % в 2008 г . ). При этом, сог ласно имеющимся отчетным формам, в 2018 г . 66,8% пациентов немеланомными опухолями кожи (среди тех, кто подлежал радикальному лечению) получили только хирургическое лечение, а 29,9% - только лучевое лечение и 3,3% - комбинированное или комплексное лечение (кроме химиолучевого)[14].

    1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

    По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10).

     Другие злокачественные новообразования кожи (С44) [16]:

    • C44.0 Злокачественные новообразования кожи губы;

    Исключены: злокачественные новообразования губы (С00)

    • C44.1 Злокачественные новообразования кожи века, включая спайку век;

    Исключены: соединительной ткани века (C49.0)

    • C44.2 Злокачественные новообразования кожи уха и наружного слухового прохода;

    Исключены: соединительной ткани уха (C49.0)

    • C44.3 Злокачественные новообразования кожи других и неуточненных частей лица;

    • C44.4 Злокачественные новообразования кожи волосистой части головы и шеи;

    • C44.5 Злокачественные новообразования туловища

    Исключены: заднего прохода [ануса] без дополнительного уточнения (БДУ) (C21.0)

    • C44.6 Злокачественные новообразования кожи верхней конечности, включая область плечевого пояса;

    • C44.7 Злокачественные новообразования кожи нижней конечности, включая тазобедренную область;

    • C44.8 Злокачественные новообразования кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

    • C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненные;

    1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

    1.5.1. Международная гистологическая классификация

    Международная гистологическая классификация базальноклеточного рака кожи и некоторых опухолей кожи из кератиноцитов приведена ниже (см. Таблица 1) [17]:

    1.5.2. Стадирование

     Для стадирования базальноклеточного рака кожи по следует использовать актуальную версию международной классификации стадий злокачественных новообразований (TNM) Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/Международного союза по борьбе с раком (UICC), в настоящее время - 8-й пересмотр (2017 г . ) [18]

    Для процедуры стадирования базальноклеточного рака морфологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований

    Классификация рака кожи отличается в зависимости от анатомической области. В настоящее время отдельно классифицируют базальноклеточный рак кожи в 1) области головы и шеи, 2) кожи века, включая спайку век и 3) все остальные анатомические области.

    1.5.2.1. Рак кожи (кроме кожи века, включая спайку век, кожи головы и шеи, кожи перианальной области, вульвы и полового члена) (С44.5 – 7 , С63.2)

    Данная классификация применяется только для рака кожи (кроме карциномы Меркеля) указанных локализаций

    Оценку распространенности первичной опухоли (cT) проводят при помощи клинического осмотра, оценку состояния лимфатических узлов (N) и наличия или отсутствия отдаленных метастазов (М) выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований

    Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли (см. Таблица 2)

    В случае наличия синхронного первично-множественного поражения кожи следует классифицировать опухоль с максимальной (худшей) категорией Т , а количество отдельных опухолей указать в скобках, например T2(5).

    Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (см. Таблица 4).

    Регионарными лимфатическими узлами следует считать для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой):

    • Голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы;

    • Грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы;

    • Верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы;

    • Живот , поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы;

    • Нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы;

    • Край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы.

    В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфатические узлы с обеих сторон могут считаться регионарными. Ниже (см. Таблица 3) приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см.

    При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы.

    Критерий М указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов (см. Таблица 5)

    1.5.2.2. Рак кожи головы и шеи (кроме кожи века, включая спайку век) (С44.0, С44.2 – С44.4)

     Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли (см. Таблица 2) в разделе 1.5.2.1.

    Для рака кожи головы и шеи имеются особенности в стадировании регионарных лимфатических узлов (см. Таблица 7)

    Критерий М указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов (см. Таблица 5) в разделе 1.5.2.1.

    Группировка по стадиям представлена в Таблица 6 в разделе 1.5.2.1.

    1.5.2.3. Рак кожи века, включая спайку век (С44.1)

    Для рака кожи века имеются особенности стадирования как первичной опухоли, так и регионарных лимфатических узлов.

    Морфологическое подтверждение обязательно. Оценку распространенности первичной опухоли (cT) и оценку состояния лимфатических узлов (N) проводят при помощи клинического осмотра; наличие или отсутствие отдаленных метастазов (М) выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований

    Регионарными лимфатическими узлами для века, включая спайку век следует считать предушные, поднижнечелюстные, и шейные лимфатические узлы.

    Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли (см. Таблица 8)

    Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (см. Таблица 9)

    Критерий М указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов (см. Таблица 5) в разделе 1.5.2.1.

    Группировка по стадиям представлена в Таблица 10.

    1.5.3. Классификация в соответствии с факторами риска рецидива [19]

    С практической точки зрения базальноклеточный рак рекомендуется классифицировать с точки зрения риска рецидива (см. Таблица 11). В этом случае учитывают локализацию опухоли (см. Таблица 12), клинические признаки и морфологические признаки. В этой связи выполнение прижизненного патолого-анатомического исследования биопсионного материала при планировании деструктивных методов лечения представляется чрезвычайно важным.

    Группы локализаций в зависимости от риска рецидива приведены в Таблица 12.

    1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

     Особенностью клинической картины БКРК являются местно деструирующий медленный рост , крайне редкое метастазирование и разнообразие клинических форм [20]

    Поверхностная форма БКРК характеризуется эритематозным пятном с четкими границами неправильной формы, не отвечающим на топическую противовспалительную терапию. Типичная локализация данной формы - кожа туловища. Поверхностная форма может носить множественный характер и варьировать в размере от нескольких миллиметров до 10 см и более. На поверхности новообразования могут встречаться серозные и геморрагические корочки [21]

    Узловая, или нодулярная, форма представлена полушаровидным узлом с г ладкой поверхностью, для него характерен серо-розовый цвет с перламутровым оттенком. Типичная локализация – лицо и волосистой части головы. Часто периферия элемента представлена валикообразым краем, состоящим из мелких «жемчужин». На поверхности элемента может присутствовать эрозия или язва, покрытые геморрагической корочкой. Более обширные поражения сопровождаются центральным некрозом и расценивается как язвенная форма или «разъедающая язва» (ulcus rodens) [22]

    Подтипом поверхностной или нодулярной форм БКРК может являться пигментная форма, клинически характеризующаяся пигментированным пятном или узлом серо-черного цвета. Клинически этот вариант может быть неправильно диагностирован как меланома.

    Склеродермоподобная форма БКРК представлена рубцовоподобным участком белесоватого цвета без четких границ с периферическим расположением «жемчужных» папул. В центре могут выявляться точечные участки гиперпигментации, эрозии различных размеров, атрофические изменения, дисхромия [23]

    Фиброэпителиома Пинкуса – редкая форма БКРК. Клинически фиброэпителиома представлена розовым узлом плотноэластической консистенции, напоминающий мягкую фиброму . Типичная локализация - нижняя часть спины. Эрозирование или изъязвление не типично для данной формы БКРК[24].

    Форма БКРК, ассоциированная с плоскоклеточной дифференцировкой, носит название метатипический БКРК. Клиническая картина этой формы сочетает в себе как признаки БКРК, так и признаки плоскоклеточного рака. Клинически метатипический БКРК представлен одиночным узлом с изъязвлением на поверхности, покрытым геморрагической корочкой [23].

    При наличии множественных БКРК особенно у молодых пациентов необходимо исключить синдром Г орлина-Г ольца (синдром базальноклеточного невуса, невоидный базальноклеточный синдром). Данный синдром одинаково встречается как у мужчин так и у женщин. Наряду с множественными элементами БКРК у пациента диагностируются ладонно-подошвенные вдавления, одонтогенные кисты челюсти и другие опухоли, например, медулобластомы. Первые проявления описанного синдрома встречаются в раннем возрасте[25]

    [1] Не применимо при базальноклеточном раке

    [2] Глубокая инвазия определяется как инвазия за пределы подкожной жировой клетчатки ИЛИ более чем на 6 мм (при измерении от зернистого слоя прилежащего нормального эпидермиса до нижнего края опухоли); периневральная инвазия (для отнесения опухоли к стадии Т3) определяется как клиническое или радиологическое вовлечение в опухоль нервом имеющих собственное название, НО без инвазии или прорастания через отверстия в основании черепа

    [3] Примечание: метастазы в контралатеральные лимфоузлы при расположении первичной опухоли за пределами кожи головы и шеи следует считать отдаленными

    [4] Клиническим признаком распространения опухоли за пределы капсулы следует считать вовлечение кожи или мягких тканей, фиксация или плотная связь с подлежащей мышцей или другими подлежащими структурами, а также клинические признаки вовлечения нерва

    [5] Клиническим признаком распространения опухоли за пределы капсулы следует считать вовлечение кожи или мягких тканей, фиксация или плотная связь с подлежащей мышцей или другими подлежащими структурами, а также клинические признаки вовлечения нерва

    [6] Не применимо при базальноклеточном раке