1.1 Общая характеристика увеальной меланомы

    1.1.1 Эпидемиология

    Увеальная меланома (УМ) – злокачественное новообразование сосудистой оболочки глаза [1; 66; 87]. Происхождение УМ связано с малигнизацией меланоцитов увеального тракта глаза: в большинстве случаев хориоидеи (90%), реже – цилиарного тела (5%) или радужки (5%) [22].

    Средняя частота встречаемости УМ составляет 4,3 случаев на 1 миллион, что примерно в 50 раз реже, чем встречаемость кожной меланомы [155].

    Заболеваемость остается стабильной на протяжении по меньшей мере последних 50 лет [4; 155]. Средний возраст пациентов с УМ составляет 60 лет, однако заболевание может встречаться и среди молодых людей (до 1% случаев), в частности у детей – в литературе описан случай УМ у ребенка 3 лет, что диктует необходимость онкологической настороженности в том числе в этой возрастной группе [165]. В подавляющем большинстве случаев заболевание носит односторонний характер. УМ несколько чаще встречается у мужчин в сравнении с женщинами (4,9 и 3,7 случаев на 1 миллион, соответственно) [22; 25]. Также важный вклад вносят ряд факторов: фенотип пациента (цвет кожи и глаз), частое использование сварочной дуги, наличие окулодермального меланоцитоза и регион проживания, связанный с повышенной инсоляцией и этническими особенностями [114]. Прямая зависимость от географической широты проживания наблюдается в Европе: заболевание реже встречается в странах Средиземноморья (около 2 случаев на миллион в Испании и Италии) и чаще в странах Скандинавского полуострова (более 8 случаев на миллион) [170]. УМ крайне редко встречается у азиатского населения (менее 1 случая на миллион).

    Влияние ультрафиолета на риск развития УМ является предметом многочисленных дискуссий [101; 157]. Несмотря на очевидную связь заболеваемости УМ со степенью естественной пигментации и регионом проживания (для которых характерны различные типы воздействия солнечного света) по эпидемиологическим данным, результаты крупного мета-анализа и секвенирования генома клеток опухоли рассматривают связь между риском развития УМ и воздействием УФ как малозначительную [91; 133].

    Около 12% пациентов с УМ характеризуются особенностями семейного или индивидуального онкологического анамнеза [87]. Частота наследственной формы УМ составляет не более 2%. В этом контексте важно открытие роли гена BAP1 в развитии УМ. Мутация в этом гене вызывает развитие BAP1 (BRCA1- associated protein 1) наследственного ракового синдрома, связанного с предрасположенностью как к УМ, так и к другим злокачественным новообразованиям. Драйверными факторами канцерогенеза УМ в первую очередь считаются мутации генов семейства GNA (GNAQ и GNA11), реже – CYSLTR2 и PLCB4, ответственные за активацию множества различных сигнальных путей [118].

    1.1.2 Диагностика и классификация

    Для пациентов с УМ характерны неспецифические жалобы на снижение остроты зрения, зрительный дискомфорт, вспышки, плавающие помутнения и дефекты полей зрения. При этом около трети пациентов могут не предъявлять никаких активных жалоб – в таком случае опухоль может стать случайной находкой в рамках скринингового офтальмологического осмотра [87].

    Диагноз основывается на клинических данных, получаемых при проведении биомикроскопии с непрямой офтальмоскопией, а также на данных инструментальных исследований, таких как ультразвуковое B-сканирование, ультразвуковая биомикроскопия (УБМ), оптическая когерентная томография (ОКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и флюоресцентная ангиография глаза глазного дна с флуоресцеином или индоцианином зеленым [5].

    УМ классифицируется по принципу TNM, наиболее актуальная версия этой классификации была разработана Американским объединенным комитетом по изучению рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC) [143]. Ключевыми параметрами в этой классификации являются размеры образования (максимальная проминенция и базальный размер), устанавливающие первый регистр T от 1 до 4, а также вовлеченность в опухолевый процесс цилиарного тела и экстраокулярный рост, устанавливающие второй регистр T буквенными значениями a, b, c или d [143]. В зависимости от наличия метастазов в лимфатических узлах, что в целом не характерно для УМ, присваивается значение 0 или 1. Категория M описывает наличие отдаленных метастазов значениями 0 или 1 (с уточнением их размера вторым буквенным регистром a, b или c).

    В соответствии с классификацией Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS, 2005) УМ разделяют на малые (проминенция до 3 мм и протяженность 5-16 мм), средние (проминенция 3-8 мм и протяженность до 16 мм) и большие (проминенция >8 мм и/или протяженность >16 мм) [46; 163].

    УМ является одним из исключительных случаев в онкологической практике, когда диагноз устанавливается на основании клинических и инструментальных данных и, как правило, не требует морфологической верификации [109]. Проведение диагностической биопсии новообразования необходимо в сложных случаях дифференциальной диагностики с невусом хориоидеи, меланоцитомой, аденомой пигментного эпителия и метастазами в сосудистую оболочку, либо при желании пациента верифицировать диагноз с помощью морфологического исследования [137]. К другим состояниям, которые наиболее часто могут имитировать УМ, относят субретинальное кровоизлияние, врожденную гипертрофию/гиперплазию пигментного эпителия, отслойку сосудистой оболочки, экссудативную геморрагическую хориоретинопатию и гемангиому хориоидеи [149]. В настоящее время биопсия УМ чаще проводится не с точки зрения диагностического вмешательства, а с прогностической целью, т.е. для определения риска метастазирования опухоли – это самое «молодое» и многообещающее направление в изучении УМ, которое связано с рядом нерешенных вопросов [62; 73; 87; 171].

    1.1.3 Эффективность локального лечения увеальной меланомы

    До 1970-ых годов XX века энуклеация являлась стандартом оказания медицинской помощи больным с УМ, но в ходе исследований по сравнению выживаемости при использовании различных методов лечения роль органосохраняющих операций была пересмотрена. По результатам исследования COMS Report №18 (2001), 5-ти, 10-ти и 12-летняя смертность у пациентов с гистологически подтвержденными метастазами УМ составила 10%, 18% и 21%, соответственно, в группе с использованием I-125 брахитерапии и 11%, 17% и 17%, соответственно, в группе с энуклеацией (отсутствие статистически значимой разницы); при этом общая смертность (с учетом других причин смерти) в обеих группах также не имела статистически значимой разницы [49].

    Выбор метода лечения УМ, в том числе показания к энуклеации или органосохраняющему лечению, зависят комбинации целого ряда факторов: размеры и локализация опухоли, эктраокулярный рост, наличие и степень вторичных изменений (отслойка сетчатки, глаукома и другие), перспективы сохранения зрительных функций и глаза как органа, желание и возможности пациента [16; 67; 102].

    Ведущим методом органосохраняющего лечения УМ является радиотерапия, преимущественно в виде брахитерапии (БТ) [16; 50; 67; 102]. Суть метода БТ заключается в подшивании аппликатора с радиоактивными элементами к склере в проекции опухоли, при этом могут использоваться различные изотопы: йод-125 (125I), иридий-192 (192Ir), палладий-103 (103Pd), стронций (90Sr) и рутений-106 (106Ru) [16; 33; 49; 92; 154]. Также в качестве дистанционной лучевой терапии возможно использование протонотерапии или стереотаксической радиохирургии (СТРХ) [17; 111]. Эффективность радиотерапевтических методов, которая характеризуется частотой локальных рецидивов, составляет более 90% [20]. Среди хирургических методов лечения выделяют транссклеральный (блокэскцизия) или трансретинальный (эндорезекция) подходы [11; 18; 80]. Отдельное место в органосохраняющем лечении «малых» УМ занимает транспупиллярная термотерапия (ТТТ) [164; 172]. Ее проведение возможно в качестве первичного метода лечения при УМ постэкваториальной локализации и проминенцией не более 3 мм, что обеспечивает полную регрессию опухоли в 69% случаев [172].

    Высокая эффективность методов локального лечения позволяет контролировать первичный очаг, однако не решает проблему дистанционных метастазов, о чем свидетельствуют последние эпидемиологические данные – выживаемость пациентов с УМ не изменилась за последние 50 лет [3; 155].

    1.1.4 Выживаемость пациентов с увеальной меланомой

    По наиболее грубым оценкам, около половины пациентов с УМ погибают в результате метастатической болезни [171]. 5-летняя выживаемость при УМ составляет около 70-80%, 10-летняя – 50-80% [50; 94; 96; 122]. Поскольку для внутриглазных структур характерно отсутствие лимфатической системы, метастазы в регионарные лимфатические узлы при УМ встречаются редко [26; 92]. Для УМ характерен гематогенный тип метастазирования, наиболее распространенная локализация метастазов по данным COMS Report №15 приходится на печень (93%) и легкие (24%), реже – кожа, мягкие ткани, лимфатические узлы, кости, головной мозг; множественные метастазы могут определяться в 43% случаев [44].

    Существуют следующие методы мониторинга метастазов УМ (перечислены в порядке увеличения чувствительности и специфичности): определение печеночных ферментов в анализе крови, УЗИ органов брюшной полости (ОБП), рентгенография или компьютерная томография (КТ) или мультиспиральная КТ органов грудной клетки (ОГК), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), МРТ ОБП, в том числе с контрастированием [28; 44; 48].

    Метастатическая форма УМ остается инкурабельным заболеванием с 1- летним уровнем выживаемости, не превышающим 15%, в том числе при проведении попыток ее лечения [38; 98]. В связи с этим, одним из основных направлений в изучении УМ является поиск методов раннего выявления метастазов.

    Понимание процессов роста первичной опухоли и метастазов позволяет оптимизировать лечение и последующий мониторинг онкологических заболеваний. В качестве одного из базовых показателей для оценки этих процессов используется время удвоения опухоли. При изучении времени удвоения размеров УМ у пациентов с метастатической болезнью, Eskelin S. с соавт. (2000) пришли к выводу, что большинство микрометастазов возникают в течение 5 лет еще до обнаружения первичного очага и проведения соответствующего лечения [70]. Но это только частично объясняет случаи выявления метастазов в ближайшие сроки после проведения первичного локального лечения. В наибольшей степени метастатические процессы обусловлены наличием факторов риска развития метастазов УМ – клинических, морфологических и молекулярно-генетических – изучение которых стало одним из основных научных направлений в изучении УМ [62; 87; 105; 160].

    Несмотря на высокий уровень локального контроля первичной опухоли и множество предложенных методов лечения метастазов УМ (химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, изолированная перфузия печени, хирургия, химио- и радиоэмболизация и другие), показатели выживаемости пациентов с УМ не изменились за последние 50 лет [4; 159]. Это свидетельствует о высокой актуальности проблемы метастазирования УМ и необходимости более глубокого и масштабного изучения этих процессов.