1.1. Регматогенная отслойка сетчатки: история, патогенетические аспекты, подходы к хирургическому лечению

    1.1.1. Эпидемиология регматогенной отслойки сетчатки в России и в мире в целом

    Первичная регматогенная отслойка сетчатки (от греч. rhegma – разрыв) – заболевание, характеризующееся наличием разрыва сетчатки и скоплением субретинальной жидкости, попадающей из витреальной полости (ВП) через разрыв в субретинальное пространство, между нейросенсорным слоем и пигментным эпителием и требующее безусловного хирургического лечения. Без проведения операции отслойка сетчатки приводит к полной необратимой слепоте [2, 44, 65–66, 116, 194–196].

    По данным общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей–офтальмологов» за 2015 год популяционная частота регматогенной отслойки сетчатки колеблется от8,9 до24,4 случаев на100 000 населения в год. Проецируя частоту заболеваемости отслойкой сетчатки на численность населения города Москвы на 1 января 2017 года, которая согласно данным Росстата от 10.03.2017 составляет 12 380 664 человек. Можно предположить, что в Москве количество пациентов с отслойкой сетчатки теоретически может составить около 1094–3020 случаев в год. Исходя из данных, что общая численность населения России на 1–е января 2017 года составляет 146 804 372 человек по данным Росстата (согласно данным от 10.03.2017 об оценке численности постоянного населения на 1–е января 2017 года и в среднем за 2016 год) заболеваемость отслойкой сетчатки в России может составлять порядка 13065–35820 случаев в год. Статистические данные позволяют представить масштаб проблемы и количество пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении отслойки сетчатки в городе Москва и в России в целом.

    Исходя из тех же данных общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей–офтальмологов», частота встречаемости двусторонней отслойки сетчатки наблюдается от 0,3 до 30% (в среднем 10%) от всех диагностированных случаев этого заболевания. В40–82% случаев регматогенная отслойка сетчатки развивается на глазах с миопической рефракцией. В 30–50% случаях отслойка сетчатки происходит на афакичных глазах. На артифакичных глазах частота встречаемости отслойки сетчатки наблюдается около10% от всех выявленных случаев [51, 52, 196, 202, 244, 245].

    В мире в целом частота заболеваемости отслойки сетчатки сопоставима с данными в Российской Федерации. По данным исследования, Medline с 1970 по 2009 год частота заболеваемости регматогенной отслойкой сетчатки колеблется от 6,3 до 17,9 на 100 000 населения, а частота двусторонней отслойки сетчатки около 7,26% (от5 до 15%) [194].

    В Европе [93,170, 193, 194] США [138, 236] и Австралии [202] ежегодная заболеваемость регматогенной отслойкой сетчатки составила 6,1 до 9,8 случаев на 100 000 человек в течение1970 – х годов, с тенденцией к увеличению до 11,8 до 17,9 случаев на 100 000 человек в 1990 году. В исследованиях последнего десятилетия в Нидерландах выявлена зависимость заболеваемости от демографических характеристик, таких как возраст и пол. Из представленных данных следует, что ежегодная заболеваемость регматогенной отслойкой сетчатки составила 18,2 на 100 000 человек. Пик заболеваемости (52,5 на 100 000 человек) приходится на возраст от55 до59 лет. Соотношение мужчин к женщине составляло 1,3:1, и заболеваемость регматогенной отслойкой сетчатки была выявлена статистически значимо чаще у мужчин (р <0,0001). Таким образом мужчины находятся в зоне более высокого риска развития отслойки сетчатки, чем женщины. При анализе соотношения отслойки сетчатки с вовлечением макулярной зоны и без таковой отметили незначительное преобладание отслойки с вовлечением макулярной зоны в соотношении 54,5%, к 45,5%, соответственно. Двустороннюю отслойку сетчатки наблюдали в 1,67% случаев, что гораздо ниже, чем в России[231].

    По данным ретроспективного исследования за период 5 лет с 2007 по 2011 года частота заболеваемости регматогенной отслойки сетчатки в Корее составила 10,39 случаев на 100000 человек. Заболеваемость среди мужчин была значительно выше, чем у женщин. Проанализировав частоту выполнения операций, по поводу регматогенной отслойка сетчатки, полученные данные показали бимодальное распределение по возрастным группам. Более высокий пик (28,55 случаев на 100000) представлен пациентами в возрасте от 65 до 69 лет. Второй пик (8,5 на 100000), представлен пациентами в возрасте от 20 до 29 лет. Соотношение мужчин к женщине было примерно 1:1 для каждого пика заболеваемости в этих двух возрастных группах, в то время как в других возрастных группах.

    В наиболее густонаселённом регионе Азии, а именно в Тайване было проанализировано в общей сложности 2359 пациентов с отслойкой сетчатки (1336 мужчин и 1023 женщин) за 13–летний период с 2000 по 2012 год. Частота заболеваемости составила 16,40±1,06 на 100000 случаев в год. По половому признаку частота заболеваемости для мужчин соответствовала 18,89 на 100000 случаев, в то время как среди женщин была меньше 13,93 на 100000 случаев (р <0,0001). Авторы также отметили, что для заболеваемости регматогенной отслойкой сетчатки характерно преобладание мужчин. Наиболее высокая частота возникновения отслойки сетчатки характерна для пациентов в возрасте от 50 до 69 лет. Основное различие заключается в том, что заболеваемость отслойкой сетчатки в Тайване была значительно выше у пациентов более младшего возраста до 39 лет, что обусловлено высокой частотой миопии среди молодого взрослого населения Тайваня, что может быть причиной повышенной заболеваемости регматогенной отслойкой сетчатки среди молодых пациентов [110].В других странах Азии, в Сингапуре заболеваемость составляет 11,6 на 10000 [237], в Пекине 7,98 на 100000 [180, 244] случаев в год. Таким образом регматогенная отслойка сетчатки представляет собой распространенное заболевание сетчатки в мире. В группе высокого риска находятся мужчины в возрасте от 55 до 70 лет, с сопутствующей миопией.

    1.1.2. Исторические аспекты развития хирургии отслойки сетчатки

    Впервые в 1583 году швейцарский ученый профессор Felix Platter предположил, что сетчатка является фоторецептором. Как нозологическая единица отслойка сетчатки впервые описана James Ware в 1805 году. При исследовании кадаверных глаз James Ware в некоторый случаях выявил отслойку сетчатки, что опубликовал в своей работе[149].

    До 1850 года изучение заболеваний сетчатки носило фрагментарных характер, так как не существовало возможности ее диагностики. Возможность прижизненной диагностики отслойки сетчатки появилась в 1851 году и была связана с изобретением офтальмоскопа. В 1850 году Hermann Ludwig Ferdinand von Helmholtz впервые представил созданный им офтальмоскоп [20]. Hermann Ludwig Ferdinand von Helmholtz был врачом и физиком, который создал теории зрения, высказал идеи визуального восприятия пространства и цветного зрения. В 1851 году он опубликовал свой знаменитый труд "Beschreibungeines Augenspiegelszur Untersuchimgder Netzhautinlebenden Auge", где на основе законов физиологической оптики точно описал теорию зрачкового рефлекса и получение изображения на сетчатке, который заложил основу дальнейшего развития в этой области. Дальнейшее усовершенствование офтальмоскопа определило детальное прижизненное изучение изменений сетчатки. После этого в мире появилось большое число моделей зеркальных офтальмоскопов. В 1852 году Ruete C.W. улучшил освещение глазного дна с помощью вогнутого зеркала с отверстием в центре. В 1853 году Coccius ввел использование плоского зеркала для офтальмоскопии, которое было модификацией устройства, изобретенного в1850 году Hermann Ludwig Ferdinand von Helmholtz. Первым врачом, который обнаружил, что отслойка сетчатки сочетается с ее разрывом, был Coccius в 1853 г. Затем Albrecht von Gräfe в 1854 г., также опубликовал аналогичные наблюдения, что отслойка сетчатки сочетается с разрывом сетчатки [209].

    До 1929 года глаза с отслойкой сетчатки считались обреченными. В отличие от хирургии катаракты, хирургическое лечение отслойки сетчатки все еще находилось в зачаточном состоянии, а успешный результат в хирургической практике составлял менее 5%. Современные принципы хирургического лечения отслойки сетчатки предложил Jules Gonin [92, 131–135, 236]. До него считалось, что разрыв в сетчатке есть следствие ее отслойки. Jules Gonin выдвинул парадигму, что отслойка сетчатки является следствием формирования в ней разрыва. В подтверждение предложил подход, сохранившийся неизменно по сегодняшний день: закрытие разрыва, приводит к излечению отслойки сетчатки. С 1902 по 1921 год Jules Gonin практически единолично изменил подход к хирургии отслойки сетчатки [134, 135]. Им была предложена хирургическая техника – дренирование субретинальной жидкости через прокол склеры и последующее прижигание склеры в проекции разрыва сетчатки. Он назвал процедуру «игнипунктура», поскольку он прижигал сетчатку через склеру очень горячим остроконечным инструментом. Своим методом Jules Gonin поднял эффективность оперативного лечения на небывалую по тем временам высоту – 57%. Несмотря на клинические наблюдения и увеличение числа прилегания сетчатки, его открытие длительное время игнорировалось, и он подвергался критике и нападкам со стороны коллег, поскольку его идея не соответствовала общепринятым взглядам большинства офтальмологического сообщества. Только в 1929 году он получил всемирное признание на Международном офтальмологическом конгрессе в Амстердаме за его хирургическую технику [92, 132, 184, 263]. Основной принцип хирургического лечения, герметизация разрыва сетчатки, принятый в 1929–м году, неизменен по настоящее время.

    Прогрессу хирургии отслойки сетчатки во многом способствовало изобретение Charles L. Schepens непрямого бинокулярного налобного офтальмоскопа в 1947 году. Окончательная версия прибора появилась в 1961 году благодаря его другу инженеру–оптику Олегу Померанцеву. В 1967 Charles L. Schepens году основал научное офтальмологическое общество исследователе сетчатки США и являлся первым его президентом [6, 210, 211].

    В последующие 10 лет активно развивалась технология эписклерального пломбирования в хирургии отслоек сетчатки [115, 164, 210, 182–183]. Параллельно развитию эписклеральной хирургии появились первые исследования в области эндовитреальной хирургии. С 1950–х годов внимание исследователей было направлено на поиски тампонирующих веществ В 1958 году W. Stone впервые опубликовал результаты экспериментальных исследований по применению силиконового масла у кроликов. Результаты исследований показали, что силиконовое масло может находиться в ВП до двух лет, не вызывая негативных последствий[222]. Аналогичные исследования проводилиArmaly M., Cibis P. и Levine A. и не обнаружили клинических или гистологических признаков воспалительных или дегенеративных изменений [95, 112, 177].

    Метод тампонады ВП силиконовым маслом стал применяться до появления витрэктомии. В 1965 году Захаров В. Д. с соавторами, одновременно с зарубежными исследователями, проводили экспериментальное исследование, по оценке безопасности силиконового масла для тканей глаза животных [28]. В 1965 году Федоров С.Н., Бедило В.Я., Захаров В.Д. первыми в СССР приступили к применению силиконового масла для лечения отслойки сетчатки. Изначально силиконовое масло предлагалось использовать только для особо тяжелых случаев.

    Силиконовые масло вводилось в стекловидное тело ретровитреально. Стекловидное тело и силиконовое масло находились в ВП одновременно [26, 76]. Удаление стекловидного тела методом витрэктомии было предложено в 1971 году. Machemer предложил применять витрэктомию для лечения отслоек сетчатки, осложненных витреальной тракцией и ПВР [187]. Первый аппарат для витрэктомии «VISC» был громоздким и впоследствии O‘Malley создал усовершенствованный «Ocutome» [166]. Хирургическая техника стремительно совершенствовалась, и успешность лечения отслоек сетчатки с применением витрэктомии увеличивался [188]. В 1981 году J. Scott и позже в 1982 году R. Zivojnovic предложили комбинировать витрэктомию с введением силиконового масла. Появилась возможность удалять силиконовое масло из витральной полости [212, 243].

    Основоположниками витреоретинальной хирургии в нашей стране являются

    Захаров В.Д. и Глинчук Я.И., которые активно внедряли и совершенствовали методику в клинической практике [11–16, 26–36]. В начале 1990–х годов под руководством Захарова В.Д. было проведено первое крупное исследование по применению отечественного «тяжелого» силиконового масла. Исследование базировалось на 450 глазах со «старыми» отслойками сетчатки, осложненными ПВР. Анатомическая результативность была достигнута у 81,5% пациентов, острота зрения от 0,09 до 0,6 наблюдалась у 91,4% пациентов. Учитывая исходную тяжесть отслоек, включенных в исследование, полученные результаты были очень высокими [33, 76]. До 1990–х годов эндовитреальную хирургию с силиконовой тампонадой сочетали с эписклеральным пломбированием. Первые исследования в России по хирургическому лечению отслойки сетчатки с применением силиконовой тампонады без эписклерального пломбирования начаты Лыскиным П. В. [45].

    Результат ряда исследований показали, что склеральное пломбирование не повышает эффективности витрэктомии с силиконовой тампонадой, увеличивая при этом травматичность вмешательства и длительность операции [127–128, 139]. Таким образом формировались различные подходы к хирургии отслоек сетчатки. В основном выделяют два подхода к хирургическому лечению отслойки сетчатки: эписклеральный и эндовитреальный. В настоящее время методика первичной витрэкомии и тампонады ВП без эписклерального вдавления получила широкое распространение.

    1.1.3. Этиология, патогенез и факторы риска развития отслойки сетчатки

    С 1929 года формировалось представление об этиологии и патогенезе отслойки сетчатки [92, 131–135, 236]. В основе патогенеза лежит образование разрыва сетчатки. Через образовавшийся разрыв, внутриглазная жидкость из ВП поступает в субретинальное пространство. Происходит отделение нейросенсорной сетчатки от подлежащего пигментного эпителия. При этом происходит разобщение между клетками нейросенсорной сетчатки и клетками пигментного эпителия и развивается отслойка сетчатки [129,181].

    Наличие ретинального разрыва не всегда приводит к отслойке сетчатки.

    Разрыв может быть бессимптомным, не вызывать отслойку сетчатки, поскольку сохраняется адгезивная связь между нейроэпителием и пигментным эпителием сетчатки [65–66, 101–102]. Тракция со стороны стекловидного тела, является основным фактором в образовании разрыва и развития отслойки сетчатки. Тракционное воздействие сопровождается приподниманием краев разрыва, вследствие чего жидкость из ВП беспрепятственно проникает в субретинальное пространство [89, 101, 213, 224]. Механизмы, способствующие возникновению регматогенной отслойки сетчатки, включают активную тракцию со стороны стекловидного тела на вершину клапанного разрыва и гравитационные силы, которые способствуют патологическому току жидкости в субретинальное пространство. Риск возникновения активных тракций пропорционален степени подвижности стекловидного тела, которая развивается вследствие прогрессирующей его деструкции. Этот риск увеличивается, если объем стекловидного тела не соответствует объему ВП, в которой оно находится [213].

    Предрасполагающими факторами риска развития регматогенной отслойки сетчатки являются: миопия, артифакия и афакия, травма, решетчатая дегенерация, сенильный ретиношизис, предшествующие разрывы сетчатки и синдром Марфана [191, 231].

    Регматогенная отслойка сетчатки нередко сопровождается развитием ПВР, которая встречается в 10–15% случаев из числа всех отслоек сетчатки, что является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении функциональных и анатомических результатов хирургического лечения [3–5, 41, 56, 158]. В 1983 году на заседании The Retinasociety Terminology Committee была принята классификация отслоек сетчатки в зависимости от степени ПВР (стадии A–D). В настоящее время используют классификацию, предложенную Machemer с соавторами в 1991 году, в которой подчеркивается локализация пролиферативного процесса в зависимости от ее анатомической локализации по отношению к задней границе витреального базиса [188].

    1.1.4. Современные методы хирургического лечения отслойки сетчатки и виды тампонады витреальной полости

    В хирургическом лечении регматогенных отслоек сетчатки существует два наиболее распространенных подхода: экстрасклеральный и эндовитреальный. За последние 10 лет выполнено несколько ретроспективных рандомизированных исследований, посвященных сравнению эффективности применения хирургических методов лечения отслойки сетчатки [37, 46–48, 54, 193].

    Мнение о преимуществе того или иного конкурентного подхода или их комбинации на настоящий момент всё ещё находится в стадии формирования. По данным Medcare, эндовитреальная хирургия с интравитреальной тампонадой выполняется в более 70% случаев первичных регматогенных отслойках сетчатки в США. В Германии соотношение эписклерального подхода и витрэктомии, 40% к 60%. В Великобритании, доля выполнения витрэктомии возросла до 90% случаев первичной хирургии отслойки сетчатки (Ocular Surgery News U.S. Edition, 2012).

    Выбор метода зависит от того осложнена ли отслойка сетчатки ПВР, возраста пациента, наличия помутнений в хрусталике, сопутствующей артифакии или афакии, технического оснащения операционной, квалификации хирурга. При первичной регматогенной отслойке сетчатки у молодых людей, при прозрачном хрусталике и ПВР стадий А и В используются склеропластические методики, тампонаду газо–воздушными смесями, либо баллонирование с последующей транспупиллярной лазеркоагуляцией. Частота развития рецидивов отслойки сетчатки при использовании этих методов варьирует от 6 до38 % [38, 47–48, 165– 166].

    Причиной развития рецидива отслойки сетчатки в 18–63% случаев является прогрессирование ПВР [3, 47–48, 68–69, 81–82, 86]. ПВР приводит к усилению динамического тракционного воздействия со стороны стекловидного тела, приводящего к разблокированию ранее блокированных разрывов после эписклерального пломбирования, или образования новых. К тому же, в ряде случаев после кругового эписклерального пломбирования неизбежна деформация глазного яблока и как следствие миопизация, индуцированный астигматизм, нарушение бинокулярного зрения (15%). К специфическим осложнениям эписклеральной хирургии относятся экстузии, протрузии пломб и их инфицирование [81–82, 124, 144].

    В настоящее время для выполнения витреоретинального вмешательства по поводу отслойки сетчатки используется метод трехпортовой субтотальной витрэктомии. В основном используются инструменты калибра 23, 25 и 27 G, современные инструменты для эндоиллюминации позволяют обеспечить качественное интраоперационное освещение, совершенствуются инструменты для ЭЛК [30, 35, 38, 46, 47, 69–73, 179, 207, 214].

    Снижение травмирующего компонента и совершенствование технологического оборудования способствовало становлению эндовитреального направления в хирургии отслоек сетчатки, что в свою очередь повысило эффективность и безопасность лечения этой патологии, позволив достигать результата в осложненных случаях [17, 18, 87, 88, 90, 229, 156, 157, 178].

    Современные технологии первичной витрэктомии позволяют в подавляющем большинстве случаев добиться практически полного удаления стекловидного тела и эпиретинальных мембран (ЭРМ) с поверхности сетчатки, достичь её мобилизации. После витрэктомии становится возможным восстановление первоначального анатомического положения сетчатки. Для этого используют различные вещества, тампонирующие ВП. Для тампонады ВП используются ПФОС, которое заменяют на газо–воздушную смесь, для кратковременной тампонады, либо силиконовое масло при необходимости длительной тампонады. Тампонирующие вещества способствуют поддержанию нормального анатомического положения сетчатки до момента формирования хориоретинальной спайки в зоне, проведённой ЭЛК сетчатки [26, 28, 171].

    На сегодняшний день силиконовая тампонада является одним из широко применяемых методов в хирургическом лечении осложненных отслоек сетчатки.

    Из преимуществ силиконового масла следует выделить: прозрачность, химическую стабильность, гидрофобность, биологическую инертность. Ввиду того, что силикон является гидрофобным, он способен оттеснять внутриглазную жидкость от поверхности сетчатки. Используемый для тампонады ВП силикон обладает высоким поверхностным натяжением и способностью принимать сферическую форму, что в совокупности позволяет обеспечить адекватную эндотампонаду, герметизацию разрыва, препятствуя затеканию внутриглазной жидкости под сетчатку до формирования хориоретинальной спайки [26, 28].

    Для достижения тампонирующего эффекта в случаях с преимущественной локализацией разрывов сетчатки в верхней полусфере используются «легкие» силиконовые масла с удельным весом 0,95–0,98 г/см³ . При наличии разрывов сетчатки в нижней полусфере используют «тяжелое» силиконовое масло с удельным весом1,02–1,06 г/см³ .

    В исследовании Silicone Study в 1992 году представлено сравнение эффективности тампонады силиконовым маслом и расширяющимся газом длительного действия при лечении регматогенной отслойки сетчатки, осложненной ПВР. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность тампонады силиконовым маслом была выше, чем тампонада газом SF₆ и сопоставима с С₃F₈. Однако на глазах с тяжелой передней ПВР функциональный прогноз был лучше при использовании силиконового масла [171].

    В витреоретинальной хирургии отслоек сетчатки также широко применяется газовая тампонада, как в ходе первичного вмешательства, так и в ходе второго этапа, после завершения силиконовой тампонады. Первым газообразным веществом, применяемым в витреоретинальной хирургии для лечения свежей отслойки сетчатки, был отфильтрованный воздух [148, 150]. Его тампонирующий эффект зависит от объема и расположения внутри глаза, которое может меняться в зависимости от положения головы пациента. В настоящее время в хирургии отслоек сетчатки не применяется, поскольку его тампонирующий эффект кратковременный и прекращается в течение нескольких дней[225].

    Основными газами, используемыми в офтальмохирургии, являются: сульфургексафторид (SF₆), перфторгексан (С₂F₆) и перфторпропан (С₃F₈). Применяемые газы обладают основными свойствами: инертны, нетоксичны, способны к расширению [150]. Способность фторированого газа увеличиваться в объеме за счет абсорбции растворенного в крови азота обуславливает его преимущества по сравнению с воздухом. Газовый пузырь способен обеспечивать гораздо более длительный тампонирующий эффект, чем аналогичный объем воздуха, введенный в ВП. Степень расширения газового пузыря и продолжительность эффективной эндотампонады у газов различна. Так, объем SF₆ удваивается через 48 ч после введения, полная резорбция газа отмечается через 15–17 дней. Объем С₂F₆ увеличивается в 3 раза, его полная резорбция отмечается через месяц, тогда как С₃F₈ расширяется в 4 раза, а его полная резорбция происходит только через 2–3 месяца. При использовании данного тампонирующего вещества пациенту необходимо соблюдать строгое вынужденное положение, обусловленное локализацией разрыва [75, 148, 150].

    1.1.5. Пролиферативная витреоретинопатия, как причина развития рецидива отслойки сетчатки

    Совершенствование технологий хирургического лечения отслойки сетчатки идет по пути минимизации травмирующего воздействия от непосредственно хирургической травмы, что позволяет улучшить анатомические и функциональные результаты хирургического лечения отслоек сетчатки и уменьшить число осложнений. Тем не менее, по данным различных авторов, даже при использовании современных высокотехнологичных подходов, процент успешных хирургических вмешательств колеблется от61,5 до95,5%, и зависит от тяжести исходного состояния[38, 39, 73, 139, 165–167, 169].

    На сегодняшний день, несмотря на высокую эффективность современных хирургических методов, частота рецидивов отслойки сетчатки, возникающих в период тампонады ВП силиконом, по данным разных авторов, варьирует в диапазоне от 6 до 38 % случаев [22, 38, 39, 73, 152, 169, 214]. Выделяют несколько причин развития рецидива отслойки сетчатки. Среди них значимую роль играют: степень выраженности ПВР [81, 206, 219, 226], неполное удаление стекловидного тела во время первичной витрэктомии, образование новых и разблокирование старых разрывов, количество предыдущих хирургических вмешательств [16, 34, 72, 130].

    Из осложнений эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки наиболее серьезными считается развитие послеоперационной ПВР на поверхности сетчатки и субретинально, что может приводить к рецидиву отслойки. Наиболее часто причиной рецидивов отслоек сетчатки, развивающихся в сроки от 1 до 3 месяцев после первичного эндовитреального вмешательства, является формирование новых клапанных разрывов и разблокирование старых на фоне нарастающей ПВР. Частота развития послеоперационного рецидива ПВР и отслойки сетчатки напрямую зависит от исходной степени ПВР. По данным различных авторов развитие ПВР отмечается в 2,2–29,3% случаев, при этом частота рецидивов отслойки сетчатки составляет от 2,2 до 20,0% [65, 139, 142, 160].

    Многие современные публикации посвящены исследованию роли ПВР при регматогенной отслойке сетчатки и рекомендациям относительно прогнозирования и профилактики возникновения рецидивов отслойки сетчатки вследствие ПВР [55, 56, 60, 67, 74]. Тем не менее ПВР и образование ЭРМ остаются основными причинами снижения анатомической и функциональной результативности хирургии отслойки сетчатки.

    1.1.6. Роль активности воспалительного процесса при регматогенной отслойке сетчатки и их место в прогрессировании ПВР

    Из осложнений эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки наиболее серьезными считается развитие послеоперационной ПВР, что является причиной образования патологических мембран на поверхности сетчатки и субретинально.

    Термин «пролиферативная витреоретинопатия» был введен Робертом Махемером для описания степени ретракционных процессов в новой классификации отслоек сетчатки (Retina Society Terminology Committee, 1983).

    Классификация основана на теории новообразования патологических мембран на поверхности сетчатки и в стекловидном теле, как результат трансформации клеток ретинального пигментного эпителия, в клетки производящие патологический коллаген [188]. Теория ПВР не исключает мембранообразование, как исход воспалительного процесса, реакции организма на местное повреждение, которое характеризуется явлениями альтерации, расстройств микроциркуляции (с экссудацией и эмиграцией) и пролиферации, а также восстановлением или замещением поврежденных тканей. Воспалительный процесс регулируется сложным сочетанием нервных, гуморальных и эффекторных механизмов, в ходе которых высвобождаются разнообразные медиаторы и модуляторы воспаления.

    Эти биологически активные вещества реализуют возникновение и поддержку различных воспалительных явлений, в том числе пролиферацию. Таким образом, развитие ЭРМ может иметь полиэтиологическую основу [50, 69, 72–74, 174].

    Наиболее частые причины рецидивов отслоек сетчатки, развившихся в сроки от 1 до 1,5 месяца после первичного вмешательства, это формирование новых клапанных разрывов и разблокирование старых на фоне нарастающей ПВР.

    Частота развития послеоперационной ПВР и рецидива отслойки сетчатки напрямую зависит от исходной степени ПВР[65].

    Большое количество работ посвящено изучению иммунологических факторов в развитии и прогрессировании ПВР при регматогенных отслойках сетчатки [1, 8, 50, 60–64, 83, 107, 113, 140, 186]. Развитию ПВР сопутствует изменение факторов роста, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. К факторам роста относят: тромбоцитарный фактор роста (PDGF) [172], фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [240], эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста α (TGFα), трансформирующий фактор роста β [111, 119, 159], ФНО–α и фактор некроза опухоли β , гранулоцитарный стимулирующий фактор(G–CSF), факторы роста фибробластов(FGF), инсулиноподобный фактор роста–1 (IGF–1) и фактор роста соединительной ткани(CTGF) [97, 99, 100, 103, 113, 114, 117, 141, 196–198].

    В ряде исследований показана роль ИЛ–1, ИЛ–8, ИЛ–10, интерферон γ (IFNγ ), хемотаксического белка моноцитов и стимулирующего фактора макрофагов– колоний в пролиферативных процессах при отслойке сетчатки[111, 113, 121, 122, 161, 196, 197].

    В 1999 году Kon C. H., Occleston N. L. и соавторами в ходе исследования образцов стекловидного тела140 пациентов было определено, что ИЛ–6 является прогностическим фактором риска развития послеоперационной ПВР. Также отмечено, что уровни TGF– β 2, фактора роста фибробластов (ФРФ), IL–1β , и белка были значительно выше у пациентов с сопутствующей предоперационной ПВР [162].

    Существует трехкомпонентная экспериментальная модель ПВР, одним из компонентов которой является естественный комплекс гомологичных цитокинов, продуцируемых лимфоцитами периферической крови с активностью ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО–α, миграционноингибирующего фактора, трансформируемого фактора роста β 1, как индуктора воспалительно–пролиферативный процесса [78].

    В 2013 году Хорошиловой–Масловой И. П. и соавт. была разработана модель ПВР, индуцированная рекомбинантным ИЛ–1 [77]. В качестве модельного материала использовали провоспалительный цитокин ИЛ–1 способный вызывать воспалительную реакцию, отражающую раннюю, начальную альтеративно– воспалительную стадию цитопатогенеза ПРВ. Морфологические проявления ПВР были изучены на кроликах породы Шиншилла и характеризованы как формирование клеточно–волокнистой ЭРМ, слабая воспалительная реакция в хориоидее и цилиарном теле, диссоциация ретинального пигментного эпителия при сохранности нейрональных компонентов сетчатки. Экспериментальная модель отражает особенности патогенеза ПВР, начальную альтеративно– воспалительную стадию. В экспериментальном исследовании показано, что степень воспалительной реакции напрямую зависела от дозировки цитокинов. Большие дозы оказывали более выраженную воспалительную реакцию[ 78, 79].

    Впервые в 2004 году Вавиловой О. В. в ходе клинических исследований было показано, что исследование цитокинов в сыворотке крови и субретинальной жидкости может служить показателем локальных воспалительных реакций тканей глаза при отслойке сетчатки [8]. Рост концентрации ИЛ–1β , ИЛ–2, ФНО–α, ИЛ–6 в субретинальной жидкости не зависит от этиологии отслойки сетчатки, отмечается во все сроки заболевания и достигает максимального уровня в период от 1 до 3 месяцев. Большая концентрация ИЛ–1β , ФНО–α, ИЛ–2, ИЛ–6 в субретинальной жидкости отмечается при локальной отслойке сетчатки, в то время как в сыворотке крови высокий уровень данных цитокинов регистрируется только при тотальной отслойке сетчатки. Нарушение баланса цитокинового звена в сыворотке крови и субретинальной жидкости свидетельствует об активации иммуновоспалительного процесса и может служить критерием его выраженности [8].

    В 2005 году Cлеповой О. С. и соавт. был предложен способ прогнозирования рецидивов отслойки сетчатки после операции по поводу регматогенной отслойки сетчатки, включающий определение содержания ФНО–α в субретинальной жидкости, полученной во время хирургического вмешательства. Содержании ФНО–α, равном или выше 250 пкг/мл является прогнозируемым фактором рецидива отслойки сетчатки[61].

    При изучении активности деструктивно–воспалительного процесса в патогенезе отслойки сетчатки со степенью ПВР стадии C–2–C–3 показано достоверное повышение концентраций ИЛ–1β в слезной жидкости: 47,2±4,6 пг/мл относительно значений нормы – 16,2±3,4 пг/мл, в субретинальной жидкости содержание цитокина составило в среднем 55,2±5,4 пг/мл. Было выявлено достоверное повышение коэффициента соотношения ИЛ–1β /ИЛ–4 в слезной жидкости: 6,2±1,4 условных единиц относительно значений нормы – 1,6±0,3 условных единиц (р <0,05). В субретинальной жидкости коэффициент соотношения ИЛ–1β /ИЛ–4 составил в среднем 7,1±1,8 условных единиц. Данные исследования подтверждают, что в механизмах развития регматогенной отслойки сетчатки значимую роль играет активация локального воспалительного процесса, что подтверждается достоверным повышением в субретинальной и слезной жидкостях провоспалительных цитокинов (ИЛ–1β , ИЛ–6), острофазового белка, а также коэффициента соотношения цитокинов, обладающих про– и противовоспалительной активностью – ИЛ–1β /ИЛ–4 [63, 83].

    На поздних этапах развития регматогенной отслойкой сетчатки происходит уменьшение выраженности воспалительного процесса на фоне активации пролиферативных процессов и аутоиммунного реагирования, данные утверждения подтверждаются низким уровнем ИЛ–1β в субретинальной жидкости и стекловидном теле в развитой и далеко зашедшей стадиях пролиферативного процесса, что может играть значимую роль в снижении эффективности результатов оперативного лечения [57, 64].

    Показано, что уровень про– (ИЛ–1β , ИЛ–6) и противовоспалительных (ИЛ– 4, ИЛ–10) цитокинов в крови больных регматогенной отслойкой сетчатки достоверно выше, чем у здоровых лиц, а также выявлено, что их концентрация достоверно повышается по мере увеличения протяженности отслоенной сетчатки и ее высоте [49]. Показано, что концентрация исследуемых цитокинов в крови больных регматогенной отслойкой сетчатки зависит от степени ПВР, а наиболее выражена экспрессия цитокинов у лиц с ПВР степени С [50, 57]. Однако не выявлено различий между уровнем определяемых интерлейкинов в крови больных отслойкой сетчатки в группах с одним или с несколькими разрывами; у пациентов с давностью заболевания до 30 дней и более 1 месяца, а также у пациентов без и с наличием миопии [50].

    В 2013 году проведено исследование ФНО–α и фактора роста эндотелия сосудов в стекловидном теле и витреальной жидкости у больных регматогенной отслойкой сетчатки и разными видами послеоперационных осложнений: макулярными нарушениями и рецидивом отслойки. Представленные данные показали локальный дисбаланс цитокинов при развитии послеоперационных осложнений у больных отслойкой сетчатки, причем максимальное повышения уровня ФНО–α и фактора роста эндотелия сосудов отмечалось у лиц с развитием эпимакулярных мембран и рецидивом отслойки. Уровень ФНО–α в стекловидном теле повышается по мере увеличения тяжести осложнений. Так, при диффузном макулярном отеке его концентрация увеличена на 64%, при кистозном макулярном отеке – на 79,8%, при наличии ЭРМ – в 2,4 раза и при рецидиве отслойки сетчатки – в 2,9 раза(p=0,0003) [43].

    По данным масштабного исследования 2011 года, на основе мультиплексного иммуноферментного анализа 306образцов субретинальной жидкости для одновременного обнаружения29 видов цитокинов(ИЛ–1β , ИЛ –2, ИЛ –3, ИЛ –6, VEGF, ICAM–1, ИЛ –4, ИЛ –5, ИЛ –7, ИЛ –9, ИЛ –10, ИЛ –11, ИЛ –12p70, ИЛ –13, ИЛ –15, ИЛ –17, ИЛ –18 ИЛ –21, ИЛ –22, ИЛ –23, ИЛ –25, ИЛ – 33, ФНО–α, интерферона γ (IFN–γ ), фактор роста инсулина(IGF–1) , фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста гепатоцитов (HGF) и фактор роста нервов (NGF) у пациентов с первичной регматогенной отслойкой сетчатки [186]. Авторы Lukas J. и Ricker G. определили, что уровни ИЛ–1β , ИЛ–2, ИЛ–3, ИЛ–6, VEGF, и в субретинальной жидкости были достоверно значительно выше у пациентов, с прогрессированием ПВР в послеоперационном периоде, чем у пациентов с неосложненным послеоперационным течением. В исследовании было показано, что сразу после начала отслойки сетчатки происходит увеличение концентрации цитокинов ИЛ–1β , ИЛ–6, ICAM–1 иIFN–γ что в последствии приводит к ПВР и указывает на воспалительный компонент патогенеза ПВР[186].

    Процесс ПВР разделяют на три фазы: воспалительная, пролиферативная и фаза образования рубцовой ткани [42, 96]. Нарушение гематоофтальмического барьера является важным патогенетическим моментом в развитии послеоперационных осложнений, обусловленных неинфекционным воспалением.

    Именно изменения характера взаимоотношения между глазом и организмом в целом при нарушении барьеров предопределяет возможность возникновения и дальнейшего развития патологических процессов. Наличие предшествующего воспаления, даже слабо выраженного, нередко сопутствующего отслоенной болезни, является фактором дополнительного риска осложнений, активирующихся хирургической травмой. Анализ литературы подтверждает актуальность проблемы послеоперационной ПВР и ведущей роли дисбаланса цитокинов в развитии отслойки сетчатки и послеоперационных осложнений у этих больных [89–91, 103, 113, 114, 173].

    В настоящее время одновременно продолжается поиск наиболее эффективного и безопасного способа медикаментозной профилактики неинфекционных воспалительных осложнений после хирургии отслойки сетчатки связанных с прогрессированием ПВР [7, 29, 125, 126, 137, 216, 228].