1.2. Эндолазеркоагуляция в хирургическом лечении отслойки сетчатки

    1.2.1. Эндолазеркоагуляция сетчатки: история, преимущества, практические аспекты

    Лазер (LASER) – аббревиатура отLight Amplification by Stimulated Emission of Radiation (усиление света с помощью индуцированного излучения). Открытие радиоактивных превращений и возникновение представлений об огромных запасах внутриатомной энергии было одним из существенных моментов начавшейся революции в физике начала XX века [25, 53, 80, 120]. Ранее в офтальмологии активно изучалось воздействие солнечного света на сетчатку (Czerny 1867; Deutschmann1882; Maggiore 1927), что послужило основой фотокоагуляционной терапии. В первых фотокоагуляторах использовался солнечный свет, фокусируемый на внутриглазную меланому с целью ее разрушения. В 1949 году офтальмологом немецкого происхождения G. Meyer– Schwickerath было проведено успешное лечение отслойки сетчатки с применение фотокоагуляции, при помощи самодельного устройства, позволяющего концентрировать солнечный свет через зеркала и направлять его в операционную и в глаз пациента. Существующее оборудование не было приспособлено для широкого использования в клинической практике [192]. Однако данный метод не обеспечивал достаточную фокусировку и избирательное воздействие на определённые структуры глаза, что не позволяло дозировать точность и площадь коагуляции тканей. Толчком к дальнейшему развитию в данном направлении в офтальмологии послужило изобретения лазера. 16 мая 1960 года Theodore Maiman создал первый рабочий лазер на основе рубина[189]. В 1968–м году L’Esperance в лазерной офтальмологической установке использовал аргоновый сине–зеленый лазер, в 1972 году криптоновый лазер [174–176].

    В одно время и независимо друг от друга группы исследователей начали работу с лазером в качестве терапевтического устройства. Первой группой, которая начала экспериментировать, были Charles Campbell и Charles Koester. Другая группа была основана в Стэнфордском университете и возглавлялась Milton Flocks и Christian Zweng. Осенью 1961 года докторами Charles Campbell и Charles Koester была проведена первая операция с применения прототипа рубинового лазерного фотокоагулятора для удаления опухоли сетчатки пациенту в одной из больниц Нью–Йорка. Результаты этого эксперимента были опубликованы в журнале и представлены на заседании Оптического общества Америки. Статьи с результатами были опубликованы в New York Times и Wall Street Journal [160]. В 1962–м года Milton Zaret также доложил результаты своих экспериментальных исследований на кролике на этом же заседании [240]. В 1961– м году в Science появились и первые статьи о потенциальных рисках лазерного излучения [239, 220]. Milton Zaret был врачом офтальмологом, исследователем по воздействию радиации на людей и военным консультантом в области радиолокационных исследований. Это междисциплинарное научное образование позволило ему полностью понять лазерное излучение и его воздействие на ткани человека [239–240]. С 1961 по 1969 год году Milton Flocks и Christian Zweng продолжали экспериментальные исследования по изучению лазерного излучения [245–247]. Вскоре после этой встречи Flocks и Christian Zweng связались с физическим факультетом в Стэнфорде, который создал для них рубиновый лазер для проведения предварительных исследований. Zweng также консультировался с Zaret, M. К 1964 году большая часть исследований была проведена калифорнийскими и нью–йоркскими группами. Вскоре их исследования вновь стали известны медицинскому сообществу [104–106].

    В 1962 году на заседании Американской ассоциации исследований в офтальмологии (AARO) Campbell представил доклад о лазерной коагуляции. На заседании Американской медицинской ассоциации, состоявшемся в июне 1964 года, Flocks и Zweng описали 25 пациентов, которые лечились исключительно рубиновым лазером. После начальных клинических испытаний лазера (Flocks, Zweng, Campbell) исследования по лазеркоагуляции получили новый виток. Это стало началом поры использования лазера для безопасного удаления патологических тканей с минимальным риском инфекции. Диапазон лазерных вмешательств при заболеваниях глаза расширяется с каждым годом. Изучение и поиск различных возможностей практического применения лазеров в офтальмология ведется с 1965 года [104, 105, 108, 163].

    Принципиальные свойства лазерного излучения, такие как монохроматичность и когерентность обеспечили широкое применение лазеров в современной офтальмологии. Монохромность – основное свойство, обеспечивающее избирательность действия лазерного излучения. Монохромность облегчает фокусировку излучения в пятно малого диаметра. Лазеры обладают чрезвычайно высокой по сравнению с другими источниками света степенью когерентности излучения, что определяет согласованное колебание световых волн. Различают пространственную и временную когерентность. Излучение является пространственно–когерентным, если в любой момент времени наблюдается определенное распределение фазы волны в пространстве. Излучение является когерентным во времени, если за определенное время фаза волны в точке наблюдения регулярно изменяется. Свойство когерентности обеспечивают высокую направленность лазерного излучения, и делает возможным его фокусировку в пятно малых размеров. Высокая направленность является одним из свойств лазерного излучения. Направленным называется излучение, распространяющееся в пределах угла расхождения. Излучение также является поляризованным, то есть величина и направление вектора излучения в данной точке пространства закономерно меняются с течением времени [94].

    Перечисленные свойства делают лазеры уникальными источниками света и определяют возможность их чрезвычайно широкого применений в медицине и, в частности, в витреоретинальной хирургии.

    Существует три основных воздействия лазерного излучения на ткань: фотохимическое, фототермическое и фотомеханическое. Различные структуры глаза поглощают излучение лишь определенной длины волны. В частности, наиболее часто для ЭЛК сетчатки используют диодные лазеры, мишенью для поглощения лазерной энергии, является пигментный эпителий и гемоглобин крови. Лазерное излучение поглощается клетками–мишенями, вызывая локальный нагрев и денатурацию тканей, прилегающих к ретинальному пигментному эпителию, вызывая деструктивные изменения, захватывающие все, кроме склеры, слои стенки глаза [221, 247]. Исходом чего является пролиферация окружающих тканей и образование хориоретинального спайки.

    При проведении лазеркоагуляции большой площади сетчатки могут возникать побочные эффекты и осложнения, вызванные избыточной реакцией в конкретных клинических ситуациях. При выполнении ЭЛК запускается цепь реакций асептического воспаления, в ходе которой происходят патофизиологические изменения, приводящие к формированию хориоретинальной спайки. Одновременно с этим локальный воспалительный процесс может сопровождаться нежелательными проявлениями, обусловленными патогенезом асептического воспаления. Отрицательные проявления заключаются в посткоагуляционных осложнениях: отёк роговицы, кератопатия [98], реактивное повышение ВГД с возможным блоком угла передней камеры [151], острый иридоциклит с высоким риском перехода в хронический увеит, бомбаж радужки, асептическая реакция в виде экссудата в передней камере, развитие макулярного отека, вызванного нарушением кровообращения в ретинальной капиллярной сети и т. д.[205, 168, 190, 217]. Чрезмерная ЭЛК может приводить к избыточному рубцеванию на самой поверхности сетчатки и субретинально, к её ретракции и возникновению рецидива отслойки сетчатки [109, 143, 146, 144, 158, 168, 190, 205, 217].

    1.2.2. Индукция воспаления при лазеркоагуляции

    Многочисленные исследования показывают значимую роль иммунологических нарушений в патогенезе воспалительной реакции, возникающей в ответ на хирургическую травму [10, 24, 204, 232]. Иммунная система является регулятором межклеточных взаимодействий. Нарушение баланса про– и противовоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов может привести к повреждению гематоофтальмического барьера и предопределяет дальнейшее развитие патологических воспалительных процессов. Наличие предшествующего, даже слабо выраженного воспаления является фактором дополнительного риска осложнений, активируемых хирургическим вмешательством [49, 50, 62–65, 83, 136, 185].

    Ответом на любое повреждающее воздействие является активация синтеза биологически активных веществ, включая медиаторы межклеточных взаимоотношений – цитокины. Повышение уровня цитокинов отражает выраженность деструктивно–воспалительного процесса. Цитокины представляют собой полипептиды, синтезируемые практически всеми клетками организма и участвующие в формировании и регуляции защитных реакций. Синтез большей части цитокинов в норме происходит редко. Их продукция в большинстве случаев инициируется провоцирующими факторами. Цитокины, в аспекте воспалительного процесса, могут проявлять себя и как синергисты, и как антагонисты. Одни из них могут усиливать либо подавлять выработку других цитокинов – эта каскадность действия обусловливает развитие воспалительных и иммунных реакций[40, 58, 59, 62].

    Биологическое действие таких провоспалительных цитокинов как ИЛ–1β и ФНО–α, связано с активацией защитных сил организма в ответ повреждение тканей, на местном уровне развивается воспалительная реакция, направленная на элиминацию патогена и заживление тканей [84, 234]. ИЛ–1β индуцирует синтез других цитокинов, например, ИЛ–8 и ФНО–α, играет главную роль в иммуногенезе и принимает участие в процессах взаимодействия иммунной, эндокринной и нервной систем [85, 238].

    В 2000 году в экспериментальных исследованиях Er S. G. и Doganay S. с соавторами было отмечено, что значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов в образцах стекловидного тела кроликов возникает после лазеркоагуляции сетчатки [123]. По результатам исследований ИЛ–8 значительно повышался спустя 72 часа после нанесения 200 коагулятов на сетчатку при мощности более 300 мВт, размере пятна 200 мкм и длительности импульса 0,2 сек. В то время, как повышение уровня концентрации ИЛ–1β и ФНО–α при тех же параметрах, наблюдалось спустя 24 часа после нанесения коагулятов. Повышенный уровень ИЛ–6 наблюдался также при меньшей лазерной энергии (200 коагулятов, мощность от 240 мВт, размер пятна 200 мкм, импульса 0,2 сек) во всех исследуемых группах, по сравнению с дооперационным уровнем.

    Qiao H. с соавторам в 2009 году провели многостороннее экспериментальное исследовании на мышах [203]. Транспупиллярно наносили ожоги на сетчатку с помощью диодного лазера с длинной волны 810 нм. Наносили 4 коагулята диаметром 200 нм при мощности 50 мВт и продолжительности 50 мс. Затем глаза энуклеировали в различные сроки (1, 4, 7, 14, 21, 56 дней) после лазерного ожога и фиксировали в 10% формалине в течение 24 часов. В последующем проводили всесторонние исследования. При гистологическом исследовании отметили разрушение мембраны Бруха и ретинального пигментного эпителия. Хотя был поврежден только внешний ядерный слой (ONL) и сегменты фоторецепторов при сохранности внутренних слоев сетчатки. Хориоидальные сосуды были расширены, что расценивалось как воспалительный ответ. Через 56 дней после лазерного лечения в субретинальном пространстве оставалось всего несколько небольших отверстий в мембране Бруха, хотя большинство обследованных обследований оказались закрытыми и были окружены клетками ретинального пигментного эпителия. Также был оценен статус иммунитета в их глазах, индуцируя ACAID ("иммунное отклонение, связанное с передней камерой" – ACAID (от англ. "anterior chamber associated immune deviation")). Суть его состоит в том, что антигенный материал, попавший (или введенный) в переднюю камеру глаза, вызывает системный иммунный ответ (активацию регуляторных Т–клеток и предшественников цитотоксических Т– клеток, а также В–клеток, продуцирующих антитела, не связывающие комплемент), в котором не участвуют Т–клетки, определяющие развитие гиперчувствительности замедленного типа, и В–клетки, секретирующие комплементфиксирующие антитела, что позволяет избежать развития сильной воспалительной реакции. Полученные результаты свидетельствовали, что лазерные ожоги на сетчатку влияли на иммунную привилегию ACAID в переднем сегменте глаза на протяжении всего глаза в течение длительного периода наблюдений [203].

    Kelly J. и Khan A.A. в 2007 году в экспериментальном исследовании животных на модели с лазер индуцированным повреждением сетчатки было показано, что после лазерного повреждения сетчатки у старых мышей (> 18 месяцев) уровень ИЛ–10 повышался, в то время как уровень ИЛ–12 и ФНО–α уменьшался. Исходя из полученных результатов, авторы пришли к выводу, что ИЛ–10 способствует ангиогенезу в глазу и ингибирует антиангиогенную функцию макрофагов в месте повреждения тканей [154]. Авторы предположили, что ИЛ–10 являются ключевыми детерминантами функции макрофагов, которые изменяют рост аномальных постдеструктивных кровеносных сосудов при патологических процессах, обусловленных лазер индуцированным повреждением. Многие работы посвящены поиску наиболее эффективного и безопасного способа профилактики воспалительных осложнений, связанных с лазеркоагуляцией [145, 218, 223, 242].

    Таким образом, формировалось понимание, что степень после операционной воспалительной реакции зависит не только от исходного иммунного фона и предшествующего воспаления, но и от степени вторичного воспалительного повреждения сетчатки, вызванного ЭЛК. Анализ данных литературы подтверждает актуальность исследования роли ЭЛК сетчатки в индукции воспалительного ответа в аспекте интраоперационого ожогового компонента хирургии отслоек сетчатки что и легло в основу цели данной работы.

    Важным вопросом эндовитреальной хирургии отслойки сетчатки остается поиск патогенетически ориентированного способа профилактики неинфекционных воспалительных осложнений после хирургии отслойки сетчатки, имеющего эффект в раннем послеоперационном периоде в отношении экссудативной воспалительной реакции и способного снизить риск развитие эпиретинального фиброза и возникновения рецидива отслойки сетчатки в позднем послеоперационном периоде. Исследование позволит сформировать патогенетически обоснованную технологию, позволяющий оптимизировать процесс ЭЛК сетчатки в аспекте уменьшения риска послеоперационных осложнений и повышения функциональных результатов.