1.2 Эндотелиальная дистрофия роговицы – эпидемиология, этиология,патогенез, классификация

    Наибольшую распространенность [269, 272, 269] и клиническую значимость среди генетически детерминированных дистрофий заднего эпителия роговицы имеет эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса, впервые описанная австрийским офтальмологом E. Fuchs в 1902-м году и представленная им под названием «эпителиальная дистрофия роговицы» [170]. В своей работе автор впервые высказал предположение о природе заболевания, связав его с изменениями задних слоев роговицы, в результате которых происходит пропитывание внутриглазной жидкостью стромы роговицы с последующим нарастанием отека эпителия [170, 269].

    Предложенный E. Fuchs термин «эпителиальная дистрофия» в настоящее время не используется, так как было доказано, что эпителий роговицы вовлекается в патологический процесс вторично, на поздних стадиях заболевания [136, 329].

    В последующем Vogt A., после изобретения в 1911-м году щелевого микроскопа, подробно описал биомикроскопическую картину начальных клинических проявлений заболевания и предложил термин «cornea guttata» для описания характерных эндотелиальных изменений роговицы в виде капель или выпячиваний, которые при увеличении напоминают вид «булыжной мостовой» или «запотевшего стекла» [340]. Считается, что cornea guttata служит основным клиническим признаком ДФ и является обязательной находкой при биомикроскопическом исследовании задних слоев роговицы. В то же время немаловажным является тот факт, что cornea guttata может носить посттравматический или поствоспалительный характер, являясь при этом признаком вторичной недостаточности монослоя эндотелиальных клеток [177].

    Заболевание встречается в среднем у 4–4,5% пациентов старше 50-ти лет [96, 106, 269, 334], имеет неравномерное географическое распространение. Дистрофия роговицы Фукса встречается с большей частотой в странах Европы и США, с меньшей в странах Азии, в частности в Японии [91].

    По некоторым данным, женщины страдают ДФ чаще мужчин, приблизительное соотношение составляет 3:1 [112, 172, 192, 112, 184, 198]. Есть данные, что избыточный вес уменьшает вероятность прогрессирования ДФ, а табакокурение – увеличивает [177, 270, 268].

    По данным одномоментного обсервационного исследования заболеваемости первичной эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса в РФ по обращаемости в ЛПУ ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» МЗ РФ, проведенного в 2014-2016 гг., распространенность заболевания среди пациентов с катарактой составляет 4,1%, при этом соотношение женщин и мужчин равно 3,8:1 [2].

    ДФ является генетически детерминированным заболеванием, чему в литературе имеются многочисленные подтверждения [176, 245, 69, 173, 197, 285].

    Согласно современным представлениям, ДФ характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования со 100% пенетрантностью и различной экспрессией, отличается локусной гетерогенностью (мутации в разных генах являются причиной одной болезни) и вариабельностью клинических проявлений каждого типа развития патологического процесса. Согласно последней версии (IC3D Edition 2) международной классификации дистрофий роговицы (J.S. Weiss и соавт.) «заинтересованные» локусы выявлены на различных хромосомах. Для ДФ с ранним началом – это хромосома 1p34.3-p32 (ДФ1). Для ДФ с поздним началом – целый ряд хромосом: 13pter-q12.13 (ДФ2), 18q21.2-q21.3 (ДФ3), 20p13-p12 (ДФ4), 5q33.1-q35.2 (ДФ5), 10p11.2 (ДФ6), 9p24.1-p22.1 (ДФ7) и 15q25 (ДФ8) [191].

    ДФ – медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание глаза. На сегодняшний день выявлено, что целый ряд клеточных процессов играет роль в дистрофии Фукса: отложение ненормального экстрацеллюлярного матрикса, окислительный стресс, повышенный апоптоз, эпителиально-мезенхимальный переход, измененная аутофагия. Но при этом данное заболевание требует дальнейшего изучения, так как по-прежнему отсутствует единая объединяющая множество компонентов теория [193].

    Предположение, что ослабление светового потока происходит по причине увеличения толщины роговицы недостаточно, так как коэффициент пропускания света уменьшается только на 4% при увеличении толщины роговицы вдвое (закон Lambert-Beer) [107]. Важным фактором в возникновении и возрастании величины светорассеяния является неравномерное расширение коллагеновых волокон. Доказанным является факт, что в нормальных условиях клетки эндотелия человека не проявляют способности к пролиферации in vivo [85, 148].

    При физиологической регенерации в клетках преобладают процессы восстановления внутриклеточных элементов. В восполнении функции погибших клеток принимают участие соседние за счет изменения формы (полиморфизм) и размеров (полимегетизм). Изучение компенсаторных возможностей клеток эндотелия позволило установить, что минимальное значение ПЭК, при котором возможно поддержание прозрачного состояния роговицы, составляет около 500 кл/мм² [292, 320].

    Помимо монослоя эндотелиальных клеток, в патологический процесс ДФ вовлекается задняя пограничная мембрана, или Десцеметова мембрана, названная по имени Jean Descemet и представляющая собой базальную мембрану эндотелиального слоя, которая у новорожденного имеет толщину около 3 мкм, у взрослого – 10-12 мкм. ДМ имеет мезодермальное происхождение и, как все базальные мембраны, состоит из коллагена IV и VIII типов, ламинина, фибронектина и протеогликанов, таких как гепаран-сульфат, кератан-сульфат и дерматан-сульфат. Как уже было выше сказано, в нормальной ДМ при электронной микроскопии определяются 2 слоя: 1) передняя полосатая зона и 2) задняя неполосатая зона [204, 345]. При ДФ ДМ утолщается в 2-4 раза за счет формирования трех новых слоев [121, 204, 345].

    Морфологическое изучение ДМ при ДФ показало, что средняя ее толщина равняется 21,5±4,5 мкм на периферии и 17,6±3,8 мкм в центре. Cornea guttata имеет место на 75% ДМ, а задний коллагеновый слой – на 15% [93].

    Считается, что под влиянием генетических факторов эндотелиальные клетки приобретают морфологию и функции фибробластов и начинают вырабатывать коллагеновые фибриллы и вещество, аналогичное базальной мембране, приводя к образованию трех дополнительных слоев ДМ и ее утолщению. Похожие изменения обнаружены и у некоторых здоровых пожилых людей, как физиологический феномен. Это так называемые тельца Хассаля-Хенле (Hassal-Henle bodies/warst) – мелкие, округлые, бессимптомные образования со стороны эндотелия, располагающиеся на периферии роговицы [204, 214, 256, 345].

    Для систематизации клинических проявлений заболевания В.В. Волковым и М.М. Дроновым (1978) предложена классификация эндотелиально–эпителиальной дистрофии роговицы, также применимая и к первичной ДФ,учитывающая изменения роговицы по глубине поражения ее тканевых слоев, где выделено 5 стадий:

    I стадия – эндотелиальная, характеризуется морфологическими изменениями клеток эндотелия, возможен локальный отек и, соответственно, единичные локальные складки Десцеметовой оболочки.

    II стадия – стромальная, характеризуется возникновением стойкого отека эндотелия и стромы в результате пропитывания ее внутриглазной жидкостью, множественные складки Десцеметовой мембраны.

    III стадия – эпителиальная (буллезная), характеризуется возникновением диффузного отека эпителия и булл в результате скопления жидкостью под слоем эпителиальных клеток.

    IV стадия – сосудистая (неоваскулярная), характеризуется прорастанием преимущественно глубоких сосудов в задние слои роговицы, вследствие нарушения процессов метаболизма.

    V стадия – терминальная (фиброзная), характеризуется формированием стойкого помутнения роговицы, как правило, неравномерной плотности вследствие замещения слоев роговицы рубцовой и сосудистой тканью с возможными очаговыми поверхностными изъязвлениями.

    Существует иная классификация ДФ, согласно которой выделяют 4 стадии [172, 343]:

    I стадия – изменения эндотелия в виде центрально расположенных единичных или сливных гутт, появляющихся чаще после 40 лет. Субъективные жалобы, как правило, отсутствуют.

    II стадия – возникновение отека стромы и эпителия роговицы. Больные предъявляют жалобы на туман перед глазами, преимущественно в утреннее время, радужные круги вокруг источников света.

    III стадия – образование эпителиальных кист, сливающихся в буллы. При обнажении булл больные предъявляют жалобы на возникновение резких, колющих болей, периодическое чувство инородного тела.

    IV стадия – развитие очагов стромального и субэпителиального помутнения, появление новообразованных сосудов. Отмечается уменьшением болевого синдрома и уменьшение буллезности.

    В мире одной из популярных является классификация ДФ, предложенная Krachmer J. с соавторами в 1978 г. [106]. Она включает 5 стадий, основанных на обнаружении и подсчете гутт на задней поверхности роговицы в оптическом срезе и при ретролюминесценции:

    0 стадия – до 11 центрально расположенных гутт на роговицах обоих глаз.

    I стадия – 12 или более центрально расположенных гутт.

    II стадия – сливные центральные гутты шириной 1-2 мм.

    III стадия – сливные центральные гутты шириной 2-5 мм.

    IV стадия – сливные центральные гутты шириной более 5мм.

    V стадия – сливные гутты шириной более 5 мм, отек стромы и/или отек эпителия роговицы.

    Разделение дистрофии Фукса, согласно представленным стадиям, является наиболее удобным на ранних этапах заболевания. Применение конфокальной микроскопии, фоторегистрации гутт при ретролюминесценции и ОКТ позволяет достоверно установить прогрессирование заболевания на субклиническом уровне [36, 61, 63].

    В 2008 г. J. Weiss и Международный комитет по классификации дистрофий роговицы (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies – IC3D) опубликовали классификацию дистрофий, которая на сегодняшний день имеет широкое распространение в мире [174, 342, 64, 243, 317]. В основе этой классификации лежат анатомические принципы организации – в соответствии с наиболее поврежденным слоем роговой оболочки глаза: эпителий, строма или эндотелий. Эндотелиальная дистрофия Фукса относится к группе дистрофий Десцеметовой мембраны и эндотелия.

    В IC3D классификации эта группа выглядит следующим образом:

    – эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (FECD) C1, C2, или C3;

    – задняя полиморфная дистрофия роговицы (PPCD) C1 или C2;

    – врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия 1 (CHED1) C2;

    – врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия 2 (CHED2) C1;

    – х-сцепленная эндотелиальная дистрофия роговицы (XECD) C2.

    В 2015 году была опубликована обновленная классификация J.S. Weiss et al.

    - Classification of Corneal Dystrophies – IC3D Edition 2 [191].

    В новой версии группа эндотелиальных дистрофий представлена таким образом:

    – эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (FECD) C1, C2, или C3;

    – задняя полиморфная дистрофия роговицы (PPCD) C1 или C2;

    – врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия (CHED) C1;

    – х-сцепленная эндотелиальная дистрофия роговицы (XECD) C2.

    Иридо-корнеальный эндотелиальный синдром не является наследственной патологией и почти всегда бывает односторонним. Этот синдром включает группу заболеваний: синдром Когана-Риза, синдром Чандлера и эссенциальную атрофию радужки. В частности, при синдроме Чандлера гистопатологические исследования выявляют аномальные эндотелиальные клетки, которые мигрируют через трабекулярную сеть к радужке. Пролиферация этих аномальных клеток может вызвать отек роговицы, периферические синехии и глаукому, а также тракцию и атрофию радужки [27].

    Буллезная кератопатия (БК) является вторичным заболеванием. Развивается вследствие проникающих ранений глазного яблока, воспалительных процессов роговой оболочки, оперативных вмешательств на переднем отрезке глаза, чаще всего после факоэмульсификации катаракты с имплантацией ИОЛ. Дистрофия Фукса, псевдофакичная буллезная кератопатия и иридо-корнеальный эндотелиальный синдром является одним из ведущих показаний к трансплантации роговицы в мире [38, 111, 114, 269].