1.2 Этиология и патогенез развития кератоконуса

    Несмотря на то, что прошло уже более 260 лет с момента описания конусообразной роговицы доктором B. Mauchart (1748), и проведен огромный объем исследований, посвященных проблеме кератоконуса, этиология кератоконуса до сих пор остается неизвестной. На сегодняшний день представлено большое количество различных теорий происхождения кератоконуса: наследственная, эндокринная, обменная, иммуноаллергическая, экологическая, вирусная и многофакторная.

    В настоящее время наибольший интерес у офтальмологов вызывает наследственная (генетическая) теория в связи с частым сочетанием кератоконуса с наследственными синдромами и аномалиями человека, такими как болезнь Дауна, Элерса-Данлоса, пролапс митрального клапана, синдром Крузона, голубых склер, амавроз Лебера, пигментная дегенерация сетчатки, гранулярная дистрофия роговицы, гемофилия и т.д. [15, 101, 114].

    Семейно-наследственный характер кератоконуса наблюдается в 10 – 32% случаев [24]. Генетическая предрасположенность происхождения кератоконуса доказана в исследованиях однояйцовых близнецов. Характер наследования кератоконуса авторами представляется по-разному. Большее число исследователей считают, что кератоконус наследуется по аутосомнодоминантному типу [28, 40]. В 1992 году Y.S. Rabinowitz с соавт. сообщили об обнаружении «геном-кандидата» – гена COL6A1cDNA, ответственного за развитие кератоконуса, локализующегося на хромосомах 16q и 20q и кодирующего продукцию коллагена IV типа [111]. В 2005 году они же сообщили о новом гене КС6, локализованном в регионе р12.3 на хромосоме 18 [110, 111]. В 2002 году Н. Tyynismaa с соавт. в исследовании населения

    Финляндии установили, что ген, ответственный за возникновение кератоконуса, расположен в пределах региона q22.3-q23.1 хромосомы 16 [129]. В 2004 году F. Brancati сообщил, что локус наследования кератоконуса у человека картирован в регионе р14-q13 на хромосоме 3 [61]. В 2005 году Y.G. Tang с соавт. выявил ген кератоконуса на хромосоме 5 в регионе q14.1- q21.3 [134]. В основе генетической теории лежит генетически запрограммированная гибель (апоптоз) кератоцитов, которая приводит к снижению биомеханической прочности роговицы, ее истончению, конусовидному выпячиванию и помутнению [15].

    Эндокринная теория была одной из первых в связи с сочетанием кератоконуса с различными дисфункциями желез внутренней секреции, сопровождающихся нарушением гипофизарно-диэнцефальной системы, адипозо-генитальной недостаточностью, гипер – или гипотиреоидизмом [84].

    Вирусная теория возникновения кератоконуса предложена в связи с высоким процентом (свыше 80%) инфицированности больных кератоконусом вирусом гепатита В, описанным в работе В.Н. Кушнира в 2002 году [128].

    Экологическая теория связана с выявлением пациентов с кератоконусом вместах, подвергшихся техногенному загрязнению окружающей среды, в высокогорье в связи с воздействием там коротковолнового излучения и гипоксии и т.д. [4, 16].

    Многофакторная теория объединяет все перечисленные теории возникновения кератоконуса.

    Ряд авторов доказывали, что в основе кератоконуса лежит невоспалительный процесс [120], однако, недавние исследования привели доказательства маркеров воспаления и цитокинов, включая интерлейкины (IL-1, IL-6, ИЛ-8), фактор некроза опухоли (TNF-alpha) в слезах пациентов с кератоконусом [26, 99, 57, 121, 70]. Предлагаемые механизмы включают увеличение кинетики циклооксигеназы с десятикратным увеличением максимальной скорости реакции и 10-кратным увеличением производства простагландинов (PGE2). PGE2 подавляет биологические функции фибробластов, включая синтез коллагена, пролиферацию и дифференцировку миофибробластов [58, 96, 109]. Кроме того, более низкие уровни цистатина, ингибиторов цистеиновых протеаз, были обнаружены в слезах пациентов с кератоконусом, что свидетельствует о более низком содержании белка в глазах с кератоконусом [52, 58]. Дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами приводит к изменению структуры и функции роговицы, запускающих металлопротеиназы и апоптоз кератоцитов [69, 89, 141].

    Часто кератоконус бывает изолированным заболеванием, однако ряд исследований описывает наличие сопутствующих глазных проявлений, таких как весенний кератоконъюнктивит (ВК), атопия, пигментный ретинит, врожденный амавроз Лебера, а также наличие общесоматической патологии: пролапс митрального клапана, нарушения обмена соединительной ткани, включая заболевания опорно-двигательного аппарата, синдромы Марфана, Дауна и Элерса-Данлоса [72, 141].

    Кроме того, обнаружено, что при кератоконусе дистрофические изменения захватывают не только роговицу, но и склеру, что указывает на поражение всей наружной соединительнотканной оболочки глаза. Этот тезис подтверждается рядом работ, указывающих на наличие у 67-70% пациентов с кератэктазиями сопутствующих заболеваний соединительной ткани.

    Отсутствие при этом клеточной реакции свидетельствует о невоспалительном характере данного процесса [71, 90].

    Все большее внимание исследователей и врачей-офтальмологов привлекает роль диспластикозависимой и ассоциированной с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) патологии различных органов и систем организма человека. Значимость данной проблемы обусловлена широкой распространенностью ДСТ, системностью поражений, высокой вероятностью формирования различных видов патологии. ДСТ – нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением. Соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества — матрикса, который придает ей прочность и эластичность.

    Клеточные элементы представлены фибробластами и их разновидностями, макрофагами, тучными клетками. Экстрацеллюлярный матрикс состоит из волокон коллагена и эластина, а также аморфного вещества, включающего протеогликаны, гликозаминогликаны. Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность и позволяют растягиваться, а эластические волокна возвращают ткань в исходное положение после ее растяжения [37].

    Сегодня известно о существовании 28 типов коллагена, кодируемых более чем 40 генами. Более 90% всего коллагена приходится на I — IV тип.

    Наиболее широко представлен в организме человека коллаген I типа. Он находится повсеместно: в мягких и твердых тканях, костях, коже; механически он самый прочный. Коллаген II типа в основном отражает состояние связочного аппарата, хрящевой ткани. Коллаген III типа реагирует на изменения, происходящие в дыхательной, сердечно-сосудистой системах.

    Вегетативной нервной системе принадлежит важная роль в жизнедеятельности организма, связанная с поддержанием постоянства внутренней среды организма и обеспечением различных форм психической и физической деятельности. Ведущим звеном, участвующим в надсегментарной вегетативной регуляции, является лимбико-ретикулярный комплекс. Его структуры имеют наследственный характер, что может предопределять аномальный характер нейровегетативных реакций. Так, генетическая несостоятельность коллагена при дисплазии соединительной ткани предполагает вовлеченность в патологический процесс вегетативной нервной системы. По данным литературы психовегетативные нарушения у пациентов с дисплазией соединительной ткани встречаются практически в 100% случаев. Наличие антагонистических влияний вегетативной нервной системы является важным механизмом адаптации с целью поддержания гомеостаза. Так, благодаря двойственной иннервации ресничной мышцы осуществляется аккомодационная функция приспособления глаза к четкому видению разноудаленных объектов за счет изменения рефракции. По данным литературы вопросы вегетативного регулирования и биомеханизма аккомодации представляют несомненный интерес в связи с возможной ролью вегетативной нервной системы в патогенезе прогрессирования близорукости [11].

    Частота патологических состояний, связанных с ДСТ, неуклонно растет.

    Однако врачи недостаточно информированы о современных средствах диагностики патологии, в частности, с использованием биомаркеров. Так, пептиды в сыворотке крови, являющиеся результатом метаболизма коллагена типа 1 или 3, и фрагменты их деградации, а также металлопротеиназы используются в качестве биомаркеров для неинвазивной оценки фиброза [48].

    Актуален поиск ранних (в т.ч. метаболических) маркеров риска формирования различных заболеваний у детей с ДСТ. К настоящему времени известно, что содержание свободных и эфирносвязанных жирных кислот (ЖК) в сыворотке крови служит дополнительным диагностическим тестом [38].

    Результаты исследований ряда авторов посвящены вероятной связи патологии мембран с липидным и жирнокислотным составом в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ДСТ [50].

    При ДСТ в различных субстратах (волосы, эритроциты, слюна) обнаружен дефицит магния, что позволяет предположить патогенетическое значение гипомагниемии [45]. Обсуждаются молекулярные механизмы гомеостаза магния [19, 46]. Наиболее вероятное воздействие дефицита Мg2+ на соединительную ткань – это усиление деградации коллагеновых и, возможно, эластиновых волокон, а также полисахаридных нитей гиалуроната.

    Определение содержания оксипролина, гидрокcилизина, галактозилоксилизина, лизилпиридинолина, дезокcипиридинолина, гидрокcилизилпuрuдuнолuна, С-концевых (карбокситерминальных) и Nконцевых (аминотерминальных) телопептидов, продуктов распада коллагена типа 1 (β-СrоssLарs теста) в сыворотке крови и пирилинкса-D в суточной моче позволяет охарактеризовать интенсивность процесса распада коллагена [45].

    Оксипролин (ОП) – одна из основных аминокислот коллагена, что позволяет считать ее маркером, отражающим катаболизм этого белка. Около 20% оксипролинсодержащих пептидов, высвобождаемых из коллагеновых молекул, экскретируются с мочой, а 80% метаболизируются в печени.

    Подавляющая часть (90%) ОП мочи является компонентом пептидов низкой молекулярной массы, а около 9% – большой (преимущественно фрагментов N-концевых телопептидов проколлагена типа 1). В свободном виде находится только 1 % ОП. Поэтому увеличение количества свободного и, соответственно, снижение уровня связанного ОП может косвенно свидетельствовать о нарушении синтеза коллагена [33].

    Все вышеперечисленное указывает на то, что кератоконус может быть проявлением дисплазии соединительной ткани, в результате которой происходит распад различных типов коллагена.