1.2. Эволюция дизайна кератопротезов

    Наряду с изучением физиологических процессов в роговице, обусловленных интраламеллярной имплантацией дисков различных конструкций, проводились экспериментальные исследования на глазах животных в поиске материала для изготовления кератопротеза, обладающего инертностью по отношению к тканям глаза.

    1.2.1. Материалы, применяемые для изготовления кератопротезов

    Начиная с конца 40-ых годов ХХ века, исследователи изучали возможности использования различных материалов для изготовления кератопротезов. Большое значение для дальнейшего развития кератопротезирования имели работы Cardona H. (1962, 1965-1967, 1969), Cardona H., Castroviejo R., De Voe A. (1962, 1966, 1969). Так Cardona H. в своих первых экспериментальных работах для изготовления опорной пластины протеза использовал коготь кролика. Однако автор пришел к выводу, что полимерный материал является более биосовместимым для роговицы, чем ткань когтя. В своих работах Cardona H. был сторонником применения протезов небольших размеров без перфораций в опорной части и считал, что большой размер опорной пластины требует расслаивания роговицы для образования интрастромального кармана на большом протяжении, что затруднительно выполнить в патологически измененной роговице. По этой причине залогом успешной имплантации кератопротеза, с точки зрения Cardona H., является микроинвазивная и менее травматичная хирургическая методика для тканей глаза [56].

    Для определения оптимальной локализации интраламеллярной части протеза в роговице, Cardona H. в 1967 году провел исследования на трех группах экспериментальных животных, в которых опорную часть имплантировали на различную глубину. Автор пришел к выводу, что чем глубже расположена опорная часть, тем меньше риск отторжения протеза [53]. Сравнив в эксперименте ряд моделей кератопротезов предложенных ранее, и не получив удовлетворительных результатов, Cardona H. провел испытания кератопротезов собственной конструкции и пришел к выводу, что лучшей является "послойно-сквозная" модель, оптический цилиндр которой имел длину и диаметр 1,5 мм, а опорная часть была выполнена в виде диска диаметром 3,5 мм. Оптический цилиндр и опорная часть такой модели были изготовлены из акрила [49]. По данным гистологических исследований, Cardona H. установил, что если задняя часть оптического цилиндра выступает в переднюю камеру, то рубцовая ткань разрастается только вокруг цилиндра и не закрывает его заднюю поверхность. Автор считал это обязательным условием для предупреждения зарастания задней поверхности оптического цилиндра ретропротезной мембраной.

    В 1969 году Castroviejo R., De Voe A. сообщили о первых успешных результатах клинического применения кератопротеза и методики операции, предложенных Сardona H. В этом же году Cardona H. предложил новую модель кератопротеза с контактной линзой, присоединяемой к оптическому цилиндру. “Грибовидный” кератопротез имплантировали в трепанационное отверстие в роговице и фиксировали поддерживающей пластиной, располагающейся за роговицей. В последующие годы Cardona H., De Voe A. (1977) применяли кератопротезы с перфорированной опорной частью из ПММА и “грибовидный” кератопротез "болт-гайка", совершенствуя в основном методику имплантации протезов. Именно в результате экспериментальных исследований авторы пришли к выводу о необходимости достаточно широкой перфорированной опорной части кератопротеза. По их утверждению, это одно из главных условий предупреждения инфицирования и фильтрации камерной влаги между роговицей и протезом. Последующие клинические наблюдения подтвердили правильность этого вывода [53].

    Существенный вклад в развитии кератопротезирования внес Choyce D. P. (1968 - 1969), автором были разработаны две модели кератопротезов.

    Протез Choyce-1 представлял собой неразборную модель из полиметилметакрилата (ПММА), опорная пластина которого была выполнена в виде диска с четырьмя отверстиями. Имплантацию кератопротеза в слои роговицы проводили одноэтапно. Кератопротез Choyce-2 был выполнен как двусоставная модель из ПММА, состоящая из опорной пластины с 36 перфорационными отверстиями, расположенными в 3 ряда, и оптического цилиндра. Имплантацию кератопротеза Choyce-2 производили также интрастромально, но в 2 этапа. После расслоения роговицы трепанировали только задние ее слои. Вторым этапом через несколько месяцев производили трепанацию передних слоев роговицы, и вкручивали сквозной оптический цилиндр. Автор пришел к выводу о преимуществах разборных моделей, так как это позволило исправить в послеоперационном периоде рефракцию при неправильных расчетах; удалить ретропротезную мембрану или катаракту; заменить оптический цилиндр в случаях, если он располагался ниже поверхности роговицы или значительно выступал над ней. Однако был выявлен и ряд недостатков кератопротеза Choyce-2, которыми явились: большой вес (96 мг); круглая форма опорной пластины кератопротеза диаметром 8,0 мм, требующая расслоения практически всей площади роговицы; толстая опорная пластина (0,2 мм) с малым количеством перфораций, значительно разобщающая слои бельма и не обеспечивающая питания передних слоев роговицы; необходимость вскрытия передней камеры глаза на 1 этапе кератопротезирования, приводящая к просачиванию влаги в слои бельма, вызывая дегенеративные изменения в них [66]. В период с 1967 по 1986 год Пучковская Н.А., Якименко С.А. с соавт. применяли различные модели кератопротезов, изготовленные из ПММА, титана, тантала и лавсановой сетки. При этом авторы отметили, что при имплантации протезов из тантала случаев язвенных дефектов над опорным элементом было меньше [25]. В 1968 году Бедило В.Я. в своих экспериментальных исследованиях сравнивал исходы имплантаций 6 моделей кератопротезов и пришел к выводу о преимуществе моделей с опорной частью из тантала и титана, по сравнению с моделями такого же размера с опорной частью из ПММА, в связи с менее выраженной реакцией глаза [1].

    Мороз З.И. и Зуев В.К. проанализировали собственные результаты имплантации моделей кератопротезов Cardona и Choyce и, изучив причины их отторжения, пришли к решению о необходимости создания модели кератопротеза с уменьшением его массы, диаметра оптического цилиндра и увеличением при этом площади перфорации в опорной пластине [13,15]. Авторы разработали следующие модели кератопротезов: Федорова-Зуева (1972) для имплантации в постожоговые бельма [13, 20], Мороз-Глазко (1972) – в дистрофические бельма [21], “Сеточка 1 и 2” (1992) – в бельма различной этиологии [6, 104].

    Конструктивными преимуществами разборной модели протеза Федорова-Зуева перед кератопротезом Choyce-2 явились: значительно меньший вес (24,29 мг вместо 96 мг); наличие двух больших диаметрально расположенных отверстий с общей площадью перфорации 75%, что уменьшало площадь разобщения слоев бельма (3,65 мм² вместо 43,6 мм² ), а также наличие в опорной пластине втулки из ПММА и закручивающейся в нее временной заглушки, что исключало зарастание внутренней резьбы и необходимость трепанации внутренних слоев бельма во время первого этапа операции [1, 13, 29]. Однако разборный принцип устройства способствовал высокому риску послеоперационных осложнений, в первую очередь, фильтрации влаги передней камеры и как следствие развитие гипотонии, асептического некроза роговицы и протрузии кератопротеза [7, 21, 78, 87].

    Исследованиями Мороз З.И. было доказано, что асептический некроз роговицы, при имплантации протеза Федорова-Зуева в сосудистые бельма 4-5-й категории, возникает при ожоговой этиологии бельма в 3 раза чаще, чем при дистрофической [20].

    С целью предупреждения развития протрузии кератопротеза, авторы предложили выполнять укрепление бельма за 3-4 месяца до кератопротезирования аутотрансплантатами [20, 28]. Одним из первых методов была поверхностная кератопластика донорской роговицей [55, 65].

    Girard L. для укрепления бельма предложил эпикорнеальный послойный склеральный трансплантат, но в ряде случаев в послеоперационном периоде наблюдал некроз донорской склеры с последующим отторжением кератопротеза [79]. Castroviejo R. c соавт. применял склеральный гомотрансплантат и лоскут конъюнктивы на ножке [56]. Однако Ушаков Н.А. сообщил об отторжении лоскута гомосклеры через 1-6 месяцев в половине случаев и рекомендовал укреплять бельмо местными тканями на ножке с замещением дефекта аутослизистой губы [28]. В настоящее время наиболее часто осуществляется интрастромальное укрепление бельма аутохрящом ушной раковины [2, 19, 40], слизистой оболочкой полости рта [20, 40], теноновой оболочкой или аутонадкостницей большеберцовой кости [28].

    Достаточно высокий процент осложнений кератопротезирования у пациентов с неравномерными по толщине бельмами, требующими предварительного или одномоментного укрепления бельма биологическими материалами, приводит к выводу, что необходим новый подход к проблеме кератопротезирования. В связи с чем, был предложен новый метод, заключающийся в комбинации сквозной кератопластики и кератопротезирования. Первым этапом донорскую роговицу подвергали процедуре рибофлавин-UVA-индуцированного кросслинкинга для повышения ее прочностных свойств. Далее в кросслинкинг-модифицированную донорскую роговицу имплантировали кератопротез Федорова-Зуева (опорную пластину с оптической частью). Затем выполняли пересадку полученного роговично-протезного комплекса (РПК) в один этап наподобие сквозной кератопластики [5, 30, 31].

    В последующем была предложена модификация РПК. В эксперименте in vivo было показано, что имплантация биокератопротезного комплекса в роговицу кроликов, на основе кросслинкинг-модифицированной роговицы и культуры аутологичных фибробластов кожи, способствовало развитию репаративных процессов в строме и полости интрастромального кармана. По мнению авторов, данный комплекс обеспечивал профилактику специфических осложнений за счет активного формирования соединительнотканной капсулы вокруг опорной пластинки кератопротеза, тем не менее, предложенный метод не вошел в широкую клиническую практику [39].

    Становилось очевидным, что материал опорного элемента кератопротеза помимо высокой биологической инертности должен обладать способностью к биоинтеграции и фиксироваться в окружающей его ткани посредством клеточной инвазии, для создания плотного контакта между материалом и тканью роговицы. Ввиду этого предпринимали попытки использования синтетических пористых полимеров в качестве материала для опорной пластины с целью улучшения приживления кератопротезов в строме роговицы. Синтетические полимеры обладают рядом достоинств: высокой биосовместимостью с тканями глаза, малым весом, доступностью в производстве, простой техникой имплантации. Различными исследователями (Trinkaus-Randall V.,1988; Grandon S.C., 1988; Chirila T.V.,1990; Barber J.C., 1993; Jacob-LaBarre J.T. и Caldwell D.R., 1997; Legeais J.M.,1998) был проявлен интерес и предложены собственные модели с опорной частью из полимерных материалов.

    Позднее в работах Mester U. с соавт. (1979) и Smetana T. с соавт. (1987) было сделано сообщение о применении гидрофильного гидроксиэтилметакрилата в качестве материала для изготовления кератопротеза. По мнению автора, данный материал обеспечивал питание роговицы, пропуская водянистую влагу, кислород и электролиты. После имплантации кератопротеза из гидрофильной пластмассы его размеры увеличивались в результате гидратации примерно на 20%, что способствовало более плотному прилеганию протеза к роговице и уменьшению его подвижности. При наблюдении в сроки до 21 месяца признаков отторжения не наблюдали. Однако в литературе сообщений о применении данного кератопротеза в клинике не найдено [102, 128].

    Группа исследователей из Бостона во главе с Trinkaus-Randall V. (1988) выбрали в качестве материала для опорного элемента кератопротеза сополимер полибутилена. Сетчатая структура материала со смежными ячейками размером от 10 до 100 мкм обеспечивала пролиферацию стромальных фибробластов в материал. Для материала оптики протеза авторами были предложены прозрачные материалы из сополимеров винилового спирта. Однако, несмотря на неоднократные исследования in vivo и in vitro нами не найдено данных об имплантации целого кератопротеза ни животным, ни человеку [133].

    С 1990 года Chirila T.V. с группой авторов начали исследования поли-2-гидроксиэтилметакрилата (РНЕМА) в качестве цельной модели кератопротеза. Данный материал позволил создать гибкий протез, не оказывающий дополнительной механической нагрузки на зону имплантации [59]. При имплантации более 35 пациентам протез был удален в 10 случаях из-за снижения прозрачности оптики вследствие поверхностных отложений (Chirila TV, Vijayasekaran S, Horne R, et al., 1994).

    Jacob-LaBarre J.T. и Caldwell D.R. (1997) провели всестороннее экспериментальное исследование на кроликах семи керамических и пористых материалов сетчатого или губчатого строения из политетрафторэтилена (ПТФЭ), а также десяти гибких прозрачных полимеров из полиуретана. Результаты гистологического исследования имплантов показали отсутствие в течение 3-х месяцев выраженных послеоперационных осложнений и хорошую интеграцию в роговице. Были сделаны выводы, что наиболее применимыми материалами для опорной части являются пористый ПТФЭ, а для оптики – эластомер полиуретана [88, 89]. Legeais J.M. (1998) c соавторами разработали кератопротез с опорной частью из пористого ПТФЭ и оптики из ПММА, соединенных титановым кольцом. При наблюдении в отдаленном послеоперационном периоде было зафиксировано 2 случая отторжения из 10, данные по остальным имплантам не были представлены [94].

    Анализ исторических данных по применению различных моделей кератопротезов показал, что удельный вес тех или других осложнений зависит от конструкции протеза и метода его фиксации в роговице. Следовательно, необходимы дальнейшие поиски как наиболее рациональной модели кератопротеза, так и новых совершенных методов его имплантации с целью уменьшения количества послеоперационных осложнений, что, несомненно, может повлиять на длительность сохранения имплантата в роговице.

    1.2.2. Модели кератопротезов в зависимости от вида фиксации

    На протяжении более чем двухсотлетней истории кератопротезирования модели кератопротезов постоянно совершенствовались. Конструктивные изменения касались не только использования различных материалов, но также форм и размеров опорной и оптической частей. Различным вариациям подвергались методы фиксации кератопротеза в роговице и этапность выполнения оперативных вмешательств [17, 25, 29, 44].

    1.2.2.1. Экстракорнеальная фиксация

    Упомянутый выше кератопротез Nussbaum J. имел форму запонки. Протезы с экстракорнеальной фиксацией в различных модификациях используются и в настоящее время [52, 53]. Наиболее известная из них Бостонская модель кератопротеза, устанавливаемая предварительно в донорскую роговицу, которая затем фиксируется в глазу пациента, как при сквозной кератопластике [36, 73]. Ранее известный как «Кератопротез Dohlman-Doane», бостонская модель кератопротеза состоит из двух основных частей: передней пластины из полиметилметакрилата (ПММА) диаметром 5,5 мм с центральным оптическим цилиндром диаметром 3,35 мм и защелкивающейся титановой задней пластиной диаметром 7,0-8,5 мм с 16 отверстиями, которые облегчают доступ влаги передней камеры к ткани роговицы. Между пластинами фиксируется донорская роговица, и роговично-протезный комплекс имплантируют пациенту одноэтапно, как стандартный трансплантат [122]. Авторы ретроспективного анализа сообщали об успешных результатах имплантации Бостонской модели в 36 случаев у 59 пациентов с дистрофическими изменениями роговицы через 16 месяцев [58]. Однако при имплантации данной модели в роговицу после химического и термического повреждения по данным исследований авторы отмечали развитие асептического некроза и бактериального эндофтальмита в 16 из 19 случаев в отдаленном послеоперационном периоде [46].

    В последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи в разработке Бостонской модели кератопротеза, а также в лечении послеоперационных осложнений. Одним из изменений было введение суточной дозы местной антибиотикопрофилактики широкого спектра действия для снижения частоты инфекционного кератита и эндофтальмита [46]. Также для решения этой проблемы группа исследователей изучала использование новых материалов, таких как гидроксиапатит [135] и титан [123], чтобы вызвать более прочную связь между роговицей и кератопротезом. В недавнем исследовании авторы показали, что благодаря введению кольца из титана вокруг оптического цилиндра, адгезия между роговицей и кератопротезом может быть значительно выше и вероятность послеоперационных осложнений, таких как кератит и эндофтальмит может быть снижена [122, 123]. Другие модификации были направлены на профилактику образования ретропротезных мембран с помощью увеличенной задней пластины кератопротеза (9,5 мм). По данным исследований данная трансформация эффективно снижает вероятность образования ретропротезных мембран и не оказывает неблагоприятного воздействия на угол передней камеры [69].

    1.2.2.2. Интрастромальная фиксация

    В настоящее время существуют модели биоинтегрируемых кератопротезов с эпикорнеальной (надроговичной) и интрастромальной фиксацией. Из последних доступным на мировом рынке является интрастромально имплантируемый кератопротез Legeais [94]. На основе фторуглеродных полимеров, используемых, в частности, для производства одежды и обуви, западноевропейскими учеными были созданы две модели биоинтегрантивных кератопротезов – модели Legeais Bio Kpro I-III [94] и BIOKOP [41].

    Модель Legeais BioKpro I, созданная 13 лет назад, состояла из 4 частей: 9- миллиметровой непрозрачной гаптической части из ПТФЭ; оптической части длиной 2,67 мм, диаметром 4 мм из ПММА; хомута из ПММА диаметром 5 мм; крепежного кольца из ПММА диаметром 5 мм. Модель Legeais BioKpro II изготавливали из двух компонентов – оптической части из эластичного полидиметилсилоксана (ПДМС), покрытого поливинилпирролидоном (ПВП), диаметр которой увеличивался с 4 до 7 мм, толщина уменьшалась с 2,37 до 0,55 мм и гаптической части из ПТФЭ диаметром 11 мм, толщиной 250 мкм, с порами размером 80 мм. Оптика была соединена с периферической частью путем взаимопроникновения ПДМС и ПТФЭ. Благодаря меньшей толщине и большому диаметру оптики имплантация протеза могла осуществляться на факичных глазах. Отсутствие значительного снижения частоты возникновения асептического некроза и отторжения импланта в сравнении с первой моделью вызвало необходимость увеличить в Legeais BioKpro III диаметр гаптики до 10 мм и уменьшить диаметр оптики до 5 мм при той же толщине. По данным гистологического исследования удаленных кератопротезов из ПТФЭ в зоне прорастания отмечали выраженное разрастание фиброзной ткани с умеренными признаками воспаления. В зоне слабой интеграции тканей в имплантат отмечали признаки хронической воспалительной инфильтрации. При имплантации данной модели пациентами с термическими ожогами результаты были неудовлетворительными, протрузии в 6-ти случаях из 7, происходящие через 2-28 месяцев после операции [85].

    Известным биоинтегративным кератопротезом c интрастромальной фиксацией является AlphaCor, который был разработан в Западной Австралии и одобрен FDA в 2003 году [83]. Данная модель представляет собой монолитную конструкцию, состоящую из пористой гаптической части диаметром 7 мм, центральной прозрачной оптической части диаметром 4,5 мм и общей толщиной 0,6 мм [63, 81, 82]. Обе части сделаны из поли-2-гидроксиэтилметакрилата (рHEMA), при этом оптическую часть изготавливали с уменьшенным содержанием воды в гидрогеле, а периферическая часть была выполнена из того же полимера, но с высоким содержанием воды [80]. По данным клинических исследований, одним из распространенных осложнений являлся некроз стромы роговицы, в 60% случаев, эндофтальмит был менее частым осложнением, в пределах 1-7% [83]. По данным гистологических исследований кератопротезов, отмечена пролиферация кератоцитов в направлении периферической части кератопротеза, что обеспечивало надежную интеграцию в ткани роговицы, но сохранить оптические свойства не удалось по причине поверхностных отложений на оптическом элементе. В связи, с чем данная модель не вошла в широкую клиническую практику [83].

    Таким образом, несмотря на передовые технологии, обеспечивающие взаимопроникновение тканей бельма и импланта, частота возникновения трофических осложнений, асептического некроза при использовании кератопротезов AlphaCor, Legeais BioKpro оставалась высокой.

    1.2.2.3. Эпикорнеальная фиксация

    Особым направлением в кератопротезировании следует считать применение гетеро-, ауто- и гомотканей для изготовления опорной пластины кератопротеза. Для этих целей применяли альвеолярный отросток зуба [130], роговицу, высушенную на силикагеле [24], большеберцовую кость [132]. Применяя гетеро-, ауто- и гомоткани, авторы стремились уменьшить контакт живой ткани бельма с пластмассой. Однако, данное направление не нашло широкого применения в клинике, в связи с присоединением иммунологической реакции несовместимости, за исключением остео-одонто кератопротеза (ООК) [131].

    В начале 60-х г.г. Strampelli B. применил кератопротез, опорная часть которого состояла из аутотрансплантата альвеолярного отростка зуба пациента и впервые описал свою методику остео-одонто-кератопротезирования (ООКП). Протез состоял из оптического цилиндра из ПММА с двумя сегментами: передний со средним диаметром 3,65 мм (3,3– 4,0 мм) и задний со средним диаметром 4,1 мм (3,6–4,6 мм). Разница в диаметре позволяла прикрепить оптический цилиндр к зубу таким образом, чтобы задний сегмент действовал как опора, предотвращая самопроизвольную экструзию цилиндра. Хирургическую процедуру выполняли в два или три этапа, разделенных интервалом в 3–5 месяцев [97].

    Сообщая о результатах имплантации данной модели у 181 пациента с ожоговыми бельмами, в период с 1973 по 1999 г., Falcinelli G. отмечал их эффективность в 85 % случаев [77]. Однако мнения хирургов об этом способе противоречивы. Так, по данным Liu C., в ретроспективном анализе с 1996 по 2006 г. было отмечено 75 % случаев протрузий кератопротеза в результате резорбции пластины ООК [99]. Недостатками данного метода является многоэтапность, высокая травматичность, связанная с необходимостью извлечения здорового зуба [41]. Несколько лет спустя Temprano J. (1993) представил другой вариант, когда использовал фрагмент большеберцовой кости у пациента, у которого не было зубов. Были представлены сопоставимые анатомические и функциональные результаты, хотя резорбция кости происходила чаще, что приводило к увеличению скорости протрузии [102].

    Кератопротез Pintucci является альтернативным и жизненно важным вариантом для реабилитации зрения, поскольку он менее инвазивен, чем ООК [84]. Кератопротез Pintucci был введен в 1979 году для пациентов с химическими ожогами роговицы, трахомой, рецидивирующим тяжелым герпетическим кератитом, синдром Стивенса-Джонсона. Модель протеза имеет структуру, аналогичную ООК, но для гаптической части использовали ткань дакрона [115]. Дакрон – это синтетический биоинтегрируемый материал, через который легко проникают сосудистые ткани [72]. Операцию по имплантации протеза осуществляли в 2 этапа. На первом этапе бельмо укрепляли лоскутом слизистой оболочки полости рта, а кератопротез помещали в ткани нижнего века, через 60 дней кератопротез извлекали и имплантировали на бельмо под слизистую оболочку после предварительной трепанации бельма. В исследовании, проведенном Pintucci et al., в послеоперационном периоде от 24 до 96 месяцев наблюдали различные осложнения, включая некроз слизистой оболочки полости рта, отслоение хориоидеи, сетчатки, вторичную глаукому [101, 113].

    Таким образом, отсутствие адекватной интеграции между оптическими и гаптическими элементами кератопротеза лежит в основе большинства осложнений кератопротезирования. Это свидетельствовало о том, что кератопротезирование продолжает оставаться сложной и трудноразрешимой проблемой офтальмологии, для решения которой были сделаны только первые шаги.