1.2. Механизм действия альфа1-адреноблокаторов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы

    ДГПЖ на сегодняшний день является часто встречающейся урологической патологией у мужчин пожилого/старческого возраста, а в настоящее время и среднего возраста, что значительно повышает медико-социальную значимость проблемы.

    Заболеваемость ДГПЖ находится в возрастной зависимости и колеблется от 40% у мужчин в возрасте 41–50 лет до 60% в возрасте 51–60 лет и превышает 80% у мужчин старше 80 лет [7, 28, 127].

    ДГПЖ является доброкачественным заболеванием и возникает при разрастании клеток мелких желез подслизистого слоя мочевого пузыря. Разрастаясь и образуя узелки, эти мелкие железы суживают мочеточник, деформируют внутренний сфинктер мочевого пузыря, что приводит к нарушению нормального процесса мочеиспускания [7, 8].

    При значительно выраженной обструкции мочеиспускательного канала, как правило, прибегают к хирургическому вмешательству, показанному 30% больных в возрасте от 50 до 80 лет [29].

    Тем не менее, для профилактики острой задержки мочеиспускания в последние годы все большую популярность завоевывает медикаментозная терапия [15, 37, 2, 136, 137].

    Современная лекарственная терапия ДГПЖ, предназначенная для непосредственного воздействия на предстательную железу, включает терапию α1 -АБ, механизм действия которых направлен на расслабление тонуса гладкой мускулатуры мочеиспускательного канала [16, 27, 98, 101, 106, 139, 162].

    В норме сокращение гладкой мускулатуры происходит за счет передачи возбуждения в адренергических синапсах посредством норадреналина. Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками. В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин. В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и его последующее взаимодействие с альфа1-адренорецепторами (α 1 -АР) постсинаптической мембраны, расположенными в гладких мышцах. Активация α1 -АР увеличивает концентрацию ионов кальция внутри клетки, что приводит к сокращению мышц. Пресинаптически и вне синапсов локализуются альфа 2 - адренорецепторы. Их активация угнетает активность аденилатциклазы, что в свою очередь подавляет поступление ионов кальция в нервные окончания. Снижение концентрации ионов кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты альфа2 -адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавляют высвобождение норадреналина из нейронов [31, 38].

    Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина - в везикулах. Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, что объясняется, главным образом, быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (нейрональный захват) до 75-80% медиатора, находящегося в синаптической щели, и последующим его депонированием [24, 38].

    Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминоксидазой (МАО), локализованным, в основном, в митохондриях и в мембранах везикул. Под влиянием МАО происходит окислительное дезаминирование норадреналина. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), под влиянием которого происходит О-метилирование катехоламинов. При этом небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО. Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений [22, 119].

    Для блокады вышеописанного механизма сокращения гладкой мускулатуры, а именно адренергической передачи нервных импульсов, проявляющейся снижением симптомов ДГПЖ, урологи назначают пациентам α 1 -АБ, среди которых в настоящее время наиболее часто используют тамсулозин, силодозин, альфузозин и доксазозин.

    Результативность α1

    -АБ оценивается по 2-м основным критериям:

    - биодоступности, т.е. количеству препарата, доходящего до органа мишени;

    - чувствительности, т.е. способности органа мишени реагировать на воздействие лекарственного средства.

    Выделяют три подтипа α1 -АР (αльфа1A, αльфа1В, αльфа1D) по месту их расположения. При этом, αльфа1А-адренорецепторы и αльфа1D-адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры, в то время как αльфа1В-адренорецепторы располагаются в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов и играют важную роль в поддержании артериального давления (АД) [43, 68, 93, 134, 135].

    Используемые в урологической клинической практике α1 -АБ имеют следующую чувствительность к α 1 -АР:

    - тамсулозин и силодозин: альфа1A = альфа 1D > альфа 1B

    - доксазозин: альфа 1A = альфа 1D = альфа 1B

    - альфузозин: альфа 1A = альфа 1D = альфа 1B

    Тамсулозин и силодозин селективно блокируют постсинаптические альфа1A-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, что приводит к снижению тонуса гладких мышц и улучшению выделения мочи. Одновременно уменьшается выраженность симптомов обструкции и раздражения, связанных с ДГПЖ.

    Альфа 1A-адренорецепторы представляют 70% от всех подтипов, расположенных в предстательной железе. Способность блокировать альфа1А-адренорецепторы в 20 раз больше, по сравнению с действием на альфа1B-адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов (незначительно влияние на системное артериальное давление), что приводит к их лучшей переносимости пациентами с патологией сердечно-сосудистой системы.

    Тамсулозин (0,4 мг) и силодозин (8 мг) назначают перорально по 1-ой таблетке 1 раз в день. Период полувыведения тамсулозина – 14-15 часов, силодозина - 11-18 часов.

    Доксазозин и альфузозин также приводят к улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов ДГПЖ за счет блокады альфа1А-адренорецепторов, которые локализуются в гладкой мускулатуре мочеиспускательного канала.

    Сродство к альфа1А, альфа1B и альфа1D адренорецепторам у доксазозина и альфузозина практически одинаково, что проявляется их меньшей уроселективностью и большим влиянием на уровень артериального давления, в сравнении с тамсулозином и силодозином.

    Доксазозин назначают перорально. Средняя терапевтическая доза при поддерживающей терапии – 2-4 мг. Период полувыведения - 19-22 часа. Суточная доза альфузозина 10 мг (1 таблетка 5мг), период полувыведения препарата – 8 часов.

    Согласно клиническим исследованиям, проведенным на территории США и Европы, среди вышеописанных препаратов наибольшей эффективностью в лечении ДГПЖ по биодоступности и чувствительности к α1 -АР обладают тамсулозин и силодозин, что делает их на сегодняшний день препаратами первого выбора. При этом тамсулозин обладает большей биодоступностью, а силодозин – большей чувствительностью. Так, биодоступность тамсулозина составляет 100%, силодозина - 32%, чувствительность силодозина составляет 100%, тамсулозина - 50% [40, 43, 70, 71, 85, 97, 103, 120].