1.2 Прогнозирование риска метастазирования увеальной меланомы

    Прогностические факторы – это биологические или клинические маркеры, позволяющие уточнить шансы на реализацию различных исходов заболевания, например, вероятность метастазирования. УМ является одним из редких примеров активного использования молекулярно-генетических методов для прогнозирования риска метастазирования [84; 87; 116; 168]. Прогнозирование метастазирования УМ является комплексной задачей ввиду широкого спектра факторов, влияющих на вероятность метастазирования опухоли: клинических, морфологических и генетических [76; 160].

    1.2.1 Клинические факторы прогноза

    Оценка клинических факторов, к которым относятся размер, конфигурация и локализация опухоли, вовлечение в патологический процесс цилиарного тела и экстраокулярный рост, а также возраст и пол пациента, производится на основании сбора анамнеза, осмотра и общего офтальмологического обследования с применением неинвазивных методов диагностики [30; 32; 73; 76; 92; 94; 158].

    В ряде исследований было показано, что прогноз при УМ ухудшается с увеличением возраста пациента [93; 138]. По результатам одной из таких работ, 10-летняя вероятность метастазирования в группе пациентов 11-20 лет составляла 10%, в группе 41-50 лет – 21% и у пациентов 71-80 лет – 30% [138].

    Хотя по данным COMS пол не влияет на прогноз заболевания, в ряде других исследований было показано, что для мужчин характерен менее благоприятный прогноз, что, предположительно, можно отчасти объяснить косвенным влиянием эстрогена на первичную опухоль или метастатические очаги [126; 175].

    С точки зрения локализации наиболее благоприятный прогноз характерен для меланом радужки ввиду их относительно небольшого размера – 10-летняя летальность таких пациентов составляет 3-5% [141]. Наименее благоприятный прогноз описывается у пациентов с меланомами цилиарного тела – 5-летняя летальность определяется на уровне 20-50% [158]. Вероятнее всего, это связано с тем, что новообразования цилиарного тела становятся доступны прямой визуализации уже при достижении сравнительно крупных размеров, а также с особенностями кровоснабжения этой части сосудистой оболочки [130]. В ряде случаев в рамках клинического исследования точно определить первоначальную локализацию УМ, т.е. отличить крупную меланому цилиарного тела от меланомы хориоидеи с распространением в цилиарное тело, не представляется возможным. Для меланом хориоидеи характерен «промежуточный» прогноз, который в большей степени определяется размером новообразования [142].

    Одним из базовых и наиболее валидированных показателей прогноза являются размеры опухоли – вертикальный (проминенция, или толщина) и горизонтальный (базальный размер, или протяженность). Так, по данным метаанализа выживаемости, 5-летний уровень летальности пациентов после энуклеации по поводу малых меланом (по классификации COMS) составил 16%, средних – 32%, больших – 53% [61]. Shields C.L. с соавт. (2009) предложили упрощенную схему оценки прогноза, основанную на размерах опухоли: каждое увеличение проминенции опухоли на 1 мм увеличивает вероятность метастазирования в течение 10 лет – она составляет 6% при проминенции до 1 мм, 12% при размерах 1-3 мм, 16% при 3-4 мм, 27% при 4-5 мм, 28% при 5-6 мм, 29% при 6-7 мм, 41% при 7-8 мм, 50% при 8-9 мм, 51% при размерах более 10 мм, однако очевидным недостатком этой схемы является отсутствие учета влияния других факторов прогноза [142].

    УМ чаще всего имеет куполовидную форму, реже встречается грибовидная (при прорыве опухолью мембраны Бруха) и диффузная формы [158]. Среди них негативное влияние на прогноз оказывает только диффузная форма УМ, что можно объяснить большими базальными размерами и особенностями роста [59; 140]

    Экстраокулярный рост опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком [94; 117]. В одном из крупных исследований было показано, что 5-летняя летальность пациентов с микроскопическими признаками выхода опухоли за пределы глаза и экстраокулярным узлом размером 1-4 мм составляла 37% и 24% соответственно, в то время как у пациентов с экстраокулярным очагом размером более 5 мм этот показатель составил 78% [117]. Важность данного клинического фактора, наряду с вовлечением цилиарного тела, подчеркивается тем, что их наличие учитывается в классификационном подходе TNM последнего издания [143].

    Клинические факторы риска метастазирования УМ изолированно валидированы по результатам крупных исследований, однако их роль в контексте комплексного прогноза, включающего также оценку морфологических и молекулярно-генетических факторов, остается неясной.

    1.2.2 Морфологические факторы прогноза

    Морфологическое исследование материала УМ может проводиться в рамках цитологического или гистологического анализа.

    Цитологическое исследование проводится при небольшом количестве опухолевого материала, который не дает полноценного представления об архитектонике ткани (например, на материале тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ) [24]. С помощью данного исследования можно определить клеточный тип опухоли – наиболее важный прогностический фактор, оцениваемый в рамках морфологии [13; 76]. Однако цитологическое исследование требует получения достаточного количества материала, что не всегда является возможным при биопсии УМ, особенно в случае новообразований малых размеров [53].

    К морфологическим особенностям УМ, определяемым при проведении гистологического исследования и обладающим прогностической ценностью, относят: клеточный тип опухоли, высокую митотическую активность, диаметр ядрышек, некрозы, инфильтрацию лимфоцитами и макрофагами, признаки патологического сосудообразования и экстраваскулярный матрикс [34; 72; 73; 132; 156; 158]. Достоверная оценка этих факторов возможна только на достаточном количестве материала, который можно получить либо в результате энуклеации, либо блоксэцизии УМ [35; 94].

    Классификация клеточного типа УМ на протяжении многих лет претерпевала различные изменения [13; 43; 75; 88; 107]. В настоящее время выделяют 3 клеточных типа УМ – веретеноклеточный, смешанноклеточный и эпителиоидноклеточный [143]. Для веретеноклеточной УМ характерен наиболее благоприятный прогноз, для эпителиоидноклеточной – наименее благоприятный. При этом не вполне ясным остается влияние на прогноз смешанноклеточного типа УМ, что обусловлено разрозненными данными, представленными в литературе [36; 63; 75; 88; 120].

    В наиболее крупных исследованиях, посвященных изучению клеточного типа опухоли, веретеноклеточная УМ обнаруживалась в 34-44% случаях, смешанноклеточная – в 45-62%, эпителиоидноклеточная – в 3-21 % [13; 36; 120].

    В литературе широко представлены данные об ассоциации между наличием эпителиоидных клеток в гистологическом материале УМ и ухудшением прогноза (повышением риска развития метастазов) [54; 130; 132]. Кроме того, в Seddon J.M. с соавт. (1987) предложили количественный подход, при использовании которого была установлена корреляция между количеством эпителиоидных клеток в поле зрения микроскопа и ухудшением прогноза, однако такой метод не получил широкого распространения, и в настоящее время для оценки клеточного типа используется дискретный подход [131]. Более того, в отечественном исследовании клеточного типа УМ была предложена бинарная классификация УМ по признаку клеточного типа [13]. Согласно полученным данным, низкое количество эпителиоидных клеток (<10%, веретеноклеточный тип опухоли) было ассоциировано с благоприятным прогнозом, тогда как более высокое количество (>10%, смешанноклеточный и эпителиоидноклеточный типы опухоли) становилось предиктором неблагоприятного прогноза; при этом предполагается, что различия в выживаемости пациентов со смешанноклеточным и с эпителиоидноклеточным типами УМ были незначительными, невоспроизводимыми и статистически незначимыми. Данный подход в определении клеточного типа не был валидирован на других клинических данных.

    Несмотря на наличие большого количества прогностических факторов, определяемых в рамках морфологического исследования, большинство из них могут быть оценены только на нативном материале опухоли, получаемым в результате удаления опухоли «единым блоком» (энуклеация или блокэксцизия).

    Роль морфологического исследования, в частности цитологии, на материале ТИАБ, при органосохраняющем лечении УМ остается недостаточно изученной.

    1.2.3 Молекулярно-генетические факторы прогноза

    Молекулярно-генетические методы исследования в современной онкологии используются чаще всего для подбора таргетной терапии, несколько реже – для уточнения диагноза и еще реже – для определения прогностических факторов [84; 116; 168]. Оценка молекулярно-генетических факторов УМ менее требовательна к количеству биопсийного материала в сравнении с морфологическими факторами [53]. Результаты большинства исследований по этой теме указывают на ключевую роль молекулярно-генетических факторов в оценке риска метастазирования УМ [62; 160]. В подтверждение этому – появление наиболее современного классификационного подхода The Cancer Genome Atlas (2019), основанного на результатах молекулярно-генетического исследования УМ [147]. Данный классификатор, адаптированный Jager с соавт. (2019), разделяет УМ на 4 категории: A (дисомия хромосом 3 и 8, мутация в гене EIF1AX), B (дисомия хромосомы 3, амплификация 8q, мутация в гене SF3B1), C (моносомия хромосомы 3) и D (моносомия хромосомы 3, амплификация 8q) [86].

    По результатам сравнительного анализа, опубликованного в JAMA Ophthalmology (2020), молекулярно-генетический классификационный подход способен более точно идентифицировать риск развития метастазов у пациентов с УМ в сравнении с классификационным подходом AJCC [105].

    Генетическая нестабильность является ключевым характерным признаком для всех опухолей, но в сравнении с большинством других онкологических заболеваний, в том числе с меланомой кожи, УМ обладает сравнительно небольшим количеством характерных мутаций и хромосомных аберраций [62; 81–83].

    В разнообразии генетических нарушений при УМ выделяют «геныдрайверы» и «гены-модификаторы» [6; 87; 135; 146; 160; 168]. К первым относятся мутации в генах GNAQ и GNA11 (в хромосомах 9q и 19p соответственно), выявляемые в подавляющем большинстве образцов УМ (25- 50% и 33-58% соответственно) [150; 153]. Зачастую эти мутации являются взаимоисключающими, их общая встречаемость достигает 80-90%. Более редкие инициирующие онкогенез мутации CYSLTR2 и PLCB4 можно встретить в образцах УМ, в которых отсутствуют мутации GNAQ и GNA11 [113].

    Перечисленные мутации, по данным многочисленных исследований, не влияют на прогноз заболевания, что ставит под сомнение их прогностическую ценность, но не умаляет их значения при проведении дифференциальной диагностики УМ [62; 118; 128].

    В то же время набор «генов-модификаторов» существенно коррелирует с риском метастазирования УМ. К таким нарушениям относятся изменения в генах BAP1, EIF1AX и SF3B1, а также характерные цитогенетические аберрации – нарушения копийности хромосом 1, 3, 6 и 8 или крупных регионов этих хромосом [6; 87; 134].

    Моносомия хромосомы 3 – один из самых важных и многократно валидированных молекулярно-генетических факторов прогноза метастазирования УМ [51; 56; 86; 128]. Определение статуса этой хромосомы возможно разными способами. Различными исследовательскими группами используется определение мутации в гене BAP1, встречающейся в 32-58% образцах и тесно ассоциированой с моносомией хромосомы 3 [62; 64; 74].

    Оценка статуса хромосомы 3 также возможна по наличию делеции в гене PPARG (PPARγ), что, однако, не было подтверждено в рамках крупных исследований [166]. Упоминания о частоте встречаемости делеции гена PPARG в литературе также отсутствуют. Тем не менее, использование данного молекулярногенетического фактора в оценке статуса хромосомы 3 требует дополнительных исследований как с целью изучения одного из самых важных генетических нарушений, так и с целью разработки альтернативных способов его идентификации.

    В отличие от подходов COMS (2012) и Robertson et al. (2017 г) , фокус которых направлен преимущественно на статус хромосомы 3, благодаря исследовательским группам TCGА и из Швейцарии, в последнее время отмечается растущий интерес к изучению аберраций хромосомы 8 и их влияния на риск развития метастазов [62; 86; 127; 128; 139; 169]. Для оценки статуса хромосомы 8, кроме прочего, возможен анализ гена MYC, ассоциативная связь с которым была подтверждена в рамках предыдущих исследований [15; 119]. EIF1AX является уникальной мутацией, наличие которой парадоксальным образом ассоциировано с самым благоприятным прогнозом и ожидаемой продолжительностью жизни, сравнимой со здоровыми людьми [103].

    Встречаемость мутации составляет 8-21% [62; 64; 173].

    Мутация в гене SF3B1, встречаемость которой составляет 10-24%, характеризуется «отсроченными» метастазами, как правило, легочной локализации, спустя 7 и более лет после установления диагноза [58; 62; 64; 74].

    Подавляющее большинство прогностических подходов основаны на молекулярно-генетических факторах и принципиально стратифицирует риск в зависимости от наличия или отсутствия моносомии хромосомы 3. Тем не менее, детали прогностических подходов могут значительно отличаться в зависимости от интерпретации данных по хромосомам 6 и 8, мутаций в генах EIF1AX, SF3B1, GEP, экспрессии гена PRAME и других параметрах [14; 45; 86; 128]. Это привело к тому, что различные клинические и научные исследовательские группы используют различные прогностические подходы, основываясь на собственных возможностях определения комплекса молекулярно-генетических особенностей УМ, логистической доступности метода, возможностях проведения исследования на небольшом количестве материала, учете опухолевой гетерогенности, а также трудозатрат и экономической стоимости.

    Прогнозирование течения УМ включает в себя анализ множества факторов, возможность получения информации о которых зависит от выбранного метода лечения, используемых молекулярно-генетических методов и анализируемых морфологических и генетических факторах. В зависимости от этого формируется система оценки прогноза – прогностическая панель, основной задачей которой является интерпретация полученных данных и формирование прогностического класса. В литературе встречаются разрозненные данные об используемых прогностических подходах. При этом существует единственная прогностическая система, комплексно учитывающая все факторы – клинические, морфологические и молекулярно-генетические – Liverpool Uveal Melanoma Prognosticator Online (LUMPO, 2012) [69].

    Коллаборационным исследованием OOG (2016) и сотрудниками Калифорнийского университета Сан-Франциско (2020) была проведена валидация этой системы на собственных клинических данных [55; 60]. Тем не менее, стоит отметить, что разработка системы проводилась по данным смертности по всем причинам, а не специфичной смертности в результате метастазов УМ, и только на выборке пациентов из Великобритании. Кроме того, были отмечены значительные трудности с онлайн-доступом к этой прогностической системе. Отсутствие единого прогностического подхода затрудняет стратификацию рисков метастазирования УМ как в клинической практике, так и при информировании пациента о прогнозе заболевания.

    1.2.4 Психологические аспекты прогнозирования риска метастазирования

    Молекулярно-генетические исследования в онкологии в большей мере направлены на раннее выявление онкологического заболевания, чем на прогнозирование метастазирования уже имеющегося [31]. В связи со сравнительно «молодым» характером этого направления, многие вопросы, связанные с прогнозированием онкологических заболеваний, в особенности при УМ, остаются открытыми.

    Потребность в более детальном прогнозе связана с социально-экономическими факторами и личностными особенностями пациента, изучение которых необходимо для улучшения уровня информированности и психологического состояния пациентов [7–9; 31; 52]. Благоприятный прогноз может способствовать стабилизации психологического состояния пациента, а неблагоприятный – стать основанием для возможного участия в клинических исследованиях по профилактике метастатической болезни. С учетом того, что более точный прогноз не оказывает принципиального влияния на выживаемость при этом заболевании, отношение пациентов к такой информации малоизучено.

    Ввиду отсутствия однозначных рекомендаций после установления более точного прогноза, а также невозможности в настоящее время проведения молекулярно-генетического тестирования за счет бюджетных средств, не все пациенты могут считать данное исследование целесообразным и / или доступным. В рамках отечественных исследований оценивалось только качество жизни у пациентов с УМ при проведении различных типов лечения [7–9]. По данным зарубежных авторов, подавляющее большинство (97–98%) пациентов с УМ заинтересованы в проведении молекулярно-генетического исследования с целью установления более детального прогноза заболевания [31; 52]. В исследовании из Великобритании прогнозирование предлагалось только пациентам, которым была рекомендована энуклеация, в исследовании из США – и энуклеация, и органосохраняющее лечение. Отсутствие информации в отечественной литературе, а также различия в менталитете пациентов из разных стран делают актуальным проведение собственного исследования по анализу потребности пациентов с УМ в индивидуальном прогнозировании риска метастазирования.