1.2. Псевдоэксфолиативный синдром и катаракта

    1.2.1. Псевдоэксфолиативный синдром как предиктор развития катаракты

    Псевдоэксфолиативный синдром (ПЭС), наряду с возрастом, является значимым фактором риска развития катаракты, а его проявления создают неблагоприятный «фон», усугубляющий ее течение, хирургическое лечение и последствия [156, 225].

    Псевдоэксфолиативный синдром – системный возраст-ассоциированный, генетически обусловленный эластоз. Суть заболевания состоит в нарушении структуры экстрацеллюлярного матрикса, избыточной продукции и накоплении патологического внеклеточного материала в различных интра- и экстраокулярных тканях [312, 339, 350]. Синдром выявляется у пациентов старше 50 лет, и его частота прогрессивно возрастает с каждой декадой. Во всем мире в возрастной группе старше 60 лет поражение ПЭС достигает 10-40% в зависимости от региона [35, 83, 157, 303]. Распространение синдрома характеризуется значительной географической неоднородностью и имеет наибольший удельный вес в ряде стран Северной Европы [93, 157, 218, 303]. Россия входит в число стран-лидеров с высокой частотой ПЭС, что обуславливает большой интерес к проблеме отечественных авторов [10, 18, 36, 35, 50, 63, 65, 81].

    Впервые клинические проявления синдрома описал в 1917 году финский офтальмолог J.G. Lindberg [267]. Он наблюдал наличие голубовато-серого материала по краю зрачка у половины своих пациентов с хронической глаукомой. В 1926 году A. Vogt назвал это состояние «капсулярной глаукомой», поскольку считалось, что «чешуйчатый» материал может возникать в результате расслоения передней капсулы хрусталика [420]. Более поздние исследования исключили капсулярное происхождение синдрома и указывают на незначительную роль хрусталика в механизме патогенеза, поскольку патологический материал образуется в псевдофакических и афакических глазах [247]. В 1954 году офтальмопатолог G. Dvorak-Theobald присвоил этому заболеванию термин «синдром псевдоэксфолиации» из-за наблюдаемых отложений ПЭ-материала на цилиарном теле, зонулярных волокнах и капсуле хрусталика [153].

    Несмотря на почти столетнюю историю изучения ПЭС, в современной офтальмологии отсутствует единая теория его этиологии и патогенеза. В научной литературе существует ряд концепций возникновения и развития ПЭС. Наиболее распространенной является теория эластоза и патологии базальных мембран, основанная на постулате о нарушении синтеза и сборки межклеточного матрикса, приводящего к изменению морфофункциональных свойств соединительной ткани, образованию и депонированию аномального экстрацеллюлярного материала, представляющего из себя комплекс микрофибрилл и аморфного материала, содержащий компоненты базальных мембран, эластин, тропоэластин, амилоид Р, гликозилированные гликопротеины и протеогликаны, ферменты, участвующие в функционировании внеклеточного матрикса и др. [36, 158, 339, 351].

    Этиопатогенез заболевания включает как генетические, так и негенетические факторы. Исследования G. Thorleifsson с соавторами (2007) и других авторов выявили, что основным генетическим фактором риска развития ПЭС являются полиморфизмы гена лизилоксидазоподобного фермента (LOXL1), ответственного за фермент, катализирующий синтез эластиновых волокон [126, 218, 399]. К негенетическим факторам риска развития синдрома относят возраст, сердечно-сосудистую патологию, травму, состояние иммунитета, курение и даже географические районы проживания, в том числе в более высоких широтах [93, 223].

    Патогенез псевдоэксфолиативного синдрома является мультифакторным процессом. Многообразие и даже парадоксальность некоторых его проявлений, мозаичность исследований создают сложности в формировании окончательного понимания всех механизмов возникновения и развития ПЭС [35, 350]. Анализ современной литературы позволяет выделить основные факты, являющиеся составными звеньями патогенеза синдрома:

    - связь ПЭС с возрастом пациента и наличием патологии сердечно-сосудистой системы;

    - низкая резервная мощность системы антиоксидантной защиты глаза и нарушение репарации при фотооксидации;

    - активация профиброгенных стимулов в ответ на оксидативное повреждение и включение адаптационных программ реакции клеток при развитии синдрома ишемии/реперфузии;

    - нарушение гистогематических барьеров, в том числе гемато-аквеозного, сопровождающееся изменением состава внутриглазной жидкости и содержания регуляторных молекул;

    - преимущественное поражение структур переднего отрезка глаза;

    - ассоциация псевдоэксфолиативного материала с базальной мембраной эндотелия или эпителиев, что отражает нарушение межтканевых отношений;

    - нарушение метаболизма межклеточного матрикса, в частности эластических волокон и компонентов базальных мембран, что сопровождается дисбалансом между MMP и TIMP [63, 102, 252, 352].

    Глаз является основным местом манифестации клинических проявлений синдрома, патологическая аккумуляция ПЭ-материала – патогномоничный признак проявления заболевания – отмечается во всех структурах переднего отрезка глаза [136, 350, 352]. Ранние проявления синдрома отмечаются в заднем эпителии радужки и ее строме, эпителии цилиарного тела и его отростков, а также в соединительной ткани цилиарного тела и цинновой связки. Эти структуры, формируя гемато-аквеозный барьер, ответственны за продукцию и поддержание адекватного химического состава водянистой влаги. При нарушении барьера в камерной влаге повышается концентрация белка, снижается уровень ключевых антиоксидантов – аскорбиновой кислоты и глютатиона, что отражает выраженность оксидативного стресса. Кроме того, изменяется концентрация ряда факторов роста, интерлейкинов и модуляторов ремоделирования матрикса MMP и TIMP. Для ПЭС характерен повышенный уровень таких факторов роста как bFGF, TGF-b, CTGF, VEGF. Ключевым фиброгеном является TGF-b1. Его экспрессия при ПЭС значительно повышена, а его концентрация является прогностическим фактором риска развития катаракты и глаукомы [63, 352]. Глазные проявления синдрома в виде иридо-, зонуло-, цикло-, керато-, фако- и трабекулопатии имеют двусторонний характер течения с возможной асимметричной манифестацией процесса [62, 63, 352].

    Наиболее ранним клиническим признаком ПЭС является пигментная дисперсия. Распыление пигмента по структурам переднего отдела глаза происходит до появления эксфолиативного материала в доступных осмотру зонах [62, 81]. При тщательном биомикроскопическом исследовании на всей поверхности передней капсулы хрусталика до момента образования типичных отложений ПЭ-материала можно наблюдать диффузно-матовую гомогенную пленку, состоящую из слоя микрофибрилл. Постепенно прекапсулярный слой становится толще, при экскурсиях радужной оболочки формируются очаговые дефекты в средней периферической зоне передней капсулы хрусталика (ПКХ), чаще начиная с верхнего носового квадранта («миниПЭС»), в дальнейшем увеличиваясь, сливаясь и образуя классическую картину манифестирующего ПЭС [352].

    Эти важнейшие для диагностики моменты были отражены при классификации проявлений синдрома. На сегодняшний день существует несколько классификаций ПЭС – T. Jerndal (1986), H.M. Nizankowska (2001), А.П. Нестеров (2008), основанных на едином хронологическом принципе. I стадия – самые ранние проявления в виде деструкции зрачковой пигментной каймы и дисперсии пигмента на структурах переднего отрезка, II стадия – появление эксфолиативного материала на видимых структурах переднего отрезка глаза [49, 215, 318]. Существует классификация G.O. Naumann с соавторами (1998), базирующаяся на электронно-микроскопических исследованиях, основой которой являются изменения капсулы хрусталика [312]. В российской научной литературе большое распространение получила классификация Е.Б. Ерошевской (1997), основанная на нарушении диафрагмальной функции радужной оболочки и выделяющая три степени выраженности ПЭС. Такой подход удобен при хирургическом лечении катаракты, осложненной синдромом [25].

    Внедрение ультразвуковой биомикроскопии положило начало УБМ-классификациям ПЭС K. Inazumi c соавторами (2002) и Х.П. Тахчиди с соавторами (2004) [64, 209]. В отечественной классификации, разработанной Х.П. Тахчиди, Э.В Егоровой и Д.Г. Узунян в 2004-2007 годах, было определено 4 стадии патологического процесса и проведены параллели с клиническими проявлениями синдрома. Безусловной заслугой авторов является выделение доклинических УБМ-признаков ПЭС [64].

    Своевременная диагностика признаков синдрома имеет большое клиническое значение, так как хорошо известно, что он, являясь триггером развития катаракты и глаукомы, усугубляет течение и лечение этих заболеваний и обуславливает высокие хирургические риски [156, 225].

    1.2.2. Катаракта на фоне псевдоэксфолиативного синдрома: клинико-морфологические особенности, оценка хирургических рисков

    Несмотря на большой технологический прогресс, и в наши дни факоэмульсификация катаракты у пациентов с ПЭС представляет значительные трудности для хирургов [42, 109, 347, 415]. Наиболее распространенными интраоперационными осложнениями, освещенными в многочисленных работах, являются: разрыв задней капсулы хрусталика, зонулодиализ, выпадение стекловидного тела, дислокация хрусталика или ИОЛ, ретролентальный блок. В раннем послеоперационном периоде описывают реактивную гипертензию, воспалительные явления, проявления декомпенсации роговичного эндотелия. Среди осложнений отдаленного периода наиболее специфичными для ПЭС считаются фимоз переднего капсулорексиса с контрактурой КМХ, помутнение ЗКХ и дислокация комплекса «КМХ-ИОЛ» [165, 228, 365, 415].

    Высокие хирургические риски и их последствия обусловлены патологическими проявлениями ПЭС. Интраокулярная локализация ПЭ-материала приводит к вовлечению в процесс структур иридоцилиарной системы с последующей васкулопатией, дистрофией и гипоксией переднего отрезка глаза; нарушению функции трабекулярного аппарата с формированием ретенции внутриглазной жидкости; полимофизму и снижению плотности эндотелиальных клеток роговицы, развитию помутнения хрусталика [65, 81]. В результате формируется неблагоприятный «хирургический фон», сопровождающий катаракту при ПЭС: нарушение диафрагмальной функции радужки, дегенерация капсульного мешка, слабость связочного аппарата, дистрофия роговичного эндотелия, большое ядро хрусталика с высокой плотностью, трабекулопатия и др. Большинство авторов выделяют недостаточный мидриаз и слабость связочного аппарата в качестве основных факторов риска и причин возникновения осложнений при хирургии катаракты [225, 227, 365, 366, 415, 416].

    Слабая интраоперационная дилатация зрачка обусловлена тем, что патологический материал в стенках кровеносных сосудов и строме радужной оболочки вызывает ее атрофию, а также может приводить к механической обструкции, препятствующей мидриазу [102, 109, 228]. Кроме того, адгезия псевдоэксфолиативного материала к пигментному эпителию радужки и передней капсуле хрусталика может вызвать механическое ограничение движений зрачка. Недостаточный интраоперационный мидриаз препятствует созданию непрерывного криволинейного капсулорексиса оптимального размера, обуславливает ухудшение визуального контроля на всех этапах операции и возможности тщательной очистки капсульного мешка хрусталика [85].

    Накопление фибриллярного ПЭ-материала на волокнах цинновой связки ведет к их протеолитическому распаду, что проявляется снижением упруго-эластичных свойств и самопроизвольной фрагментацией волокон, а, в итоге, утратой адекватной поддержки хрусталика [109, 169, 352]. По различным данным литературы, встречаемость подвывиха хрусталика и/или факодонеза при ПЭС колеблется от 8,4 до 10,6% случаев [228, 251]. Клинические признаки, указывающие на зонулярную слабость, включают факодонез, иногда иридодонез, мелкую или неравномерную переднюю камеру, узкий иридокорнеальный угол и асимметрию глубины передней камеры [124, 251, 389]. Иридодонез в присутствии факодонеза обычно менее выражен из-за повышения ригидности радужки на фоне ее ишемической атрофии [165]. Мелкая передняя камера при нормальной передне-задней оси глаза у пациентов с ПЭС, по мнению D. Chang, является самым зловещим признаком, так как неизменно указывает на чрезвычайно слабые связки [75].

    Однако реальная степень слабости цинновых связок может быть оценена во время операции, когда хирург наблюдает чрезмерное движение хрусталика или образование капсульных складок при механическом воздействии: выполнении капсулорексиса, имплантации интраокулярной линзы и т.п. [186, 228]. В работе В.В. Потемкина с соавторами (2018) при первичном осмотре у пациентов с ПЭС подвывих хрусталика 1 степени встречался у 9,5%, а при интраоперационной оценке этот показатель повысился в три раза. Авторами была предложена классификация слабости связочного аппарата хрусталика, основанная на принципе оценки сопротивления капсульного мешка выполняемым манипуляциям [56].

    Зонулопатия, являясь ведущим фактором риска при ПЭС, создает трудности при выполнении всех этапов факоэмульсификации, однако слабость связочной поддержки хрусталика при ПЭС следует рассматривать в комплексе с дистрофическими изменениями капсульного мешка хрусталика, формирующими комплексный синдром несостоятельности связочно-капсульного аппарата хрусталика (СКАХ) [39].

    Биомеханические характеристики КМХ определяются множеством факторов и меняются в процессе инволюции [240]. Морфологическими исследованиями установлено, что капсульный мешок неоднороден, имеет кольцевидные зоны утолщения, толщина задней капсулы хрусталика (1–6 мкм) в 3-5 раз меньше передней [24, 41, 204, 257]. С возрастом задняя капсула истончается, а передняя капсула становится толще и неравномернее, что может затруднить выполнение переднего капсулорексиса. Установлена прямая связь между прочностью капсулы и ее толщиной, наименьшей прочностью характеризуется центральная зона задней капсулы [29, 32, 53, 77]. На фоне ПЭС эти характеристики ухудшаются [32, 77]. Истончение ЗКХ в сочетании с деградацией связочной поддержки приводит к нестабильности (симптому «патологической подвижности») задней капсулы при выполнении факоэмульсификации с повышением риска ее повреждения [72].

    Еще одним осложнением, связанным с несостоятельностью связочного аппарата, является нарушение гидродинамики при факоэмульсификации с развитием синдрома девиации инфузионных потоков (aqueous misdirection syndrome) и затеканием жидкости в ретролентальное пространство, что может привести к гидратации стекловидного тела и/или ретролентальному блоку [347].

    Таким образом, нестабильность СКАХ затрудняет выполнение всех этапов факоэмульсификации катаракты, что может привести к разрыву КМХ, зонулодиализу, выпадению стекловидного тела, дислокации ядра или ИОЛ и др. [109].

    Результаты сравнительных исследований частоты осложнений интра- и раннего послеоперационного периода при наличии и отсутствии псевдоэксфолиативного синдрома довольно противоречивы. Некоторые авторы отмечали, что частота осложнений, включающих зонулодиализ, капсулярные разрывы, выпадение стекловидного тела, была в 3-5 раз выше при ПЭС, чем в контрольной группе [21, 251, 366, 415].

    Напротив, в других работах сообщается о сходных показателях у пациентов с синдромом и без него [9, 34, 56, 348]. Так, в исследовании M.Hyams с соавторами (2005), включающем 137 глаз с ПЭС и 1364 глаз без синдрома, показано отсутствие статистически значимой разницы между двумя группами в частоте интраоперационных осложнений (5,8% – в группе ПЭС против 4,0% – в контрольной группе) [207]. В исследовании, проведенном B.J. Shingleton с соавторами (2008) также не было достоверной разницы между двумя группами в частоте интра- и послеоперационных осложнений, хотя авторы отметили увеличение необходимости в витрэктомии (3,6%) из-за зонулодиализа при ПЭС [369].

    Такая вариабельность результатов объясняется влиянием множества факторов: различиями в выраженности проявлений ПЭС и сопутствующей патологии, плотности хрусталика, степени оснащенности, уровне мастерства хирурга и др. Очевидно, что частота осложнений хирургии катаракты должна коррелировать со степенью выраженности проявлений синдрома. Так, в более позднем исследовании B.J. Shingleton с соавторами (2010) были определены факторы высокого хирургического риска: факодонез, иридодонез или подвывих хрусталика; асимметрия глубины передней камеры, предшествующие сложности удаления катаракты на парном глазу. Группа высокого риска составила 122 (11,5%) из 1059 глаз. Было выявлено статистически значимое различие в возникновении выпадения стекловидного тела и необходимости витрэктомии между случаями высокого риска и без него – 15,6 и 2,0% соответственно [368]. M. Kuchle c соавторами (2000) показали, что у пациентов с ПЭС, глубина передней камеры которых составляла менее 2,5 мм, частота таких интраоперационных осложнений, как зонулярный диализ и выпадение стекловидного тела, была в четыре раза выше (13,4% против 2,8%) [251]. У пациентов с ПЭС закономерно ожидать сложностей послеоперационного течения как из-за «фоновой» патологии глазных структур, так и из-за трудностей, возникающих во время операции. Так, послеоперационная декомпенсация состояния роговицы с развитием отека является следствием исходной эндотелиопатии, а также необходимости увеличения продолжительности хирургической процедуры с повышением объемов ирригационной жидкости и экспозиции ультразвука [109, 207, 311]. Выявлено, что у пациентов с ПЭС в три раза выше доля потери эндотелиальных клеток [199]. Однако, несмотря на аномальный эндотелий, наблюдаемый у этих пациентов, риск необратимой декомпенсации роговицы после хирургического вмешательства низок [427].

    Исходная трабекулопатия и нарушение гематоофтальмического барьера при ПЭС являются предпосылками потенциального развития в послеоперационном периоде гипертензии и повышенной воспалительной реакции, хотя по этому поводу существуют противоречивые мнения. Так, в работе L. Droslum с соавторами (1993) выявлено, что послеоперационная гипертензия у пациентов с ПЭС встречается чаще, чем в контрольной группе [151]. Однако в других исследованиях было показано, что на фоне синдрома после факоэмульсификации наблюдается длительное устойчивое снижение ВГД [3, 40, 109, 249, 331, 336, 367]. Причем в некоторых исследованиях послеоперационное давление у пациентов с ПЭС понижалось статистически достоверно больше, чем в контрольной группе. Так, например, в исследовании B.J. Shingleton с соавторами (2003) среднее снижение ВГД составило 2,9 мм рт.ст. в группе ПЭС и 1,9 мм рт.ст. – в контрольной группе [366].

    Существует предположение, что в глазах с клинически значимым ПЭС факоэмульсификация может частично очистить трабекулу от фибриллярного материала, что, возможно, и приводит к снижению внутриглазного давления [366, 369]. Другими факторами могут быть послеоперационное углубление передней камеры глаза с расширением ее угла [3, 40, 236]. Вопрос о том, может ли операция по удалению катаракты защитить от развития глаукомы при ПЭС, спорен. Согласно некоторым исследованиям, длительный эффект снижения давления, возникающий после хирургии катаракты, может снизить риск последующего развития глаукомы [249, 367].

    Неоднозначно оценивается и выраженность послеоперационного воспаления при ПЭС. Ряд авторов сообщают о тенденции к повышению воспалительных реакций [150, 227, 228, 385]. В других работах сообщается о низком уровне воспалительных реакций в послеоперационном периоде, что указывает на отсутствие роли ПЭС в их возникновении [34]. Этот аспект требует дальнейшего более глубокого изучения.

    По мнению многих авторов, развитие технологии хирургии катаракты постепенно приводит к снижению частоты интра- и послеоперационных осложнений раннего периода у пациентов с данной патологией [274, 308, 365, 372]. Однако осложнения отдаленного периода факоэмульси фикации катаракты при ПЭС по-прежнему вызывают всеобщую озабоченность и интерес, так как именно здесь в полной мере проявляется специфика синдрома.

    1.2.3. Современные подходы к хирургическому лечению катаракты на фоне псевдоэксфолиативного синдрома

    Внедрение новых методов и устройств в последние десятилетия способствовало повышению безопасности и успешности оперативного лечения катаракты при ПЭС [281, 308, 365]. Но, несмотря на инновации, лечение пациентов с данной патологией, по-прежнему, сопряжено с трудностями [44, 43].

    Неадекватная дилатация зрачка при ПЭС может снизить визуализацию на всех этапах факоэмульсификации, включая капсулорексис, гидродиссекцию, удаление ядра хрусталика и имплантацию ИОЛ [85, 282]. Достижение интраоперационного адекватного мидриаза в некоторых случаях обеспечивается медикаментозным сопровождением с использованием нестероидных препаратов и мидриатиков [274, 281].

    К сожалению, фармакологические подходы при интраоперационном миозе имеют ограничения, поэтому хирургам приходится прибегать к механическим способам расширения зрачка. Мануальные методы дилатации зрачка включают: синехиолизис, механическое растяжение с помощью крючков, микросфинктеротомия и ретракция радужки с использованием расширителей зрачка или ирис-ретракторов [103, 116, 127, 148, 152, 302, 319, 347, 409]. Однако хирургические манипуляции для увеличения размера зрачка небезопасны и имеют повышенный риск разрыва сфинктера и повреждения радужной оболочки, кровотечения из ее сосудов [85]. Кроме того, существует опасность перерастяжения зрачкового края, что может привести к его неравномерности и атонии в послеоперационном периоде [228]. Небольшие степени дисфункции зрачка являются обычным явлением после манипуляций с радужной оболочкой при удалении катаракты [191]. Следствием интра-операционных манипуляций с радужкой на глазах с синдромом псевдо-эксфолиации может стать послеоперационная фибриноидная реакция. Таким образом, факоэмульсификация катаракты при узком зрачке, по-прежнему, причисляется к сложным случаям [282].

    Второй причиной высоких хирургических рисков при ПЭС является слабость СКАХ с зонулолизисом и хрупкой нестабильной капсулой хрусталика. Применение красителей может облегчить визуализацию капсулы хрусталика, а комплесное использование вискоэластичных препаратов способствует поддержанию объемов передней камеры и КМХ, помогает провести диссекцию кортикальных масс, закрыть дефекты при разрыве ЗКХ и волокон цинновой связки [101, 109, 228].

    При выраженной слабости СКАХ используются капсульные кольца и/или ретракторы для поддержания капсулы хрусталика. Внутрикапсульное кольцо помогает восстановить контур капсульного мешка, расправить и равномерно растянуть ЗКХ, отчасти компенсировать слабость СКАХ, перераспределяя зонулярное напряжение, и обеспечить оптимальное положение и центрацию ИОЛ. В нескольких исследованиях было показано, что имплантатация внутрикапсульных колец (ВКК) уменьшает интраоперационные осложнения на глазах с ПЭС [108, 212, 333]. Некоторые авторы, используя внутрикапсульные кольца, отмечают при этом возможные сложности при удалении кортикальных масс, зажатых между капсулой и кольцом [109, 228]. В случае более обширного зонулолизиса рекомендуется использовать капсульные ретракторы на всех этапах гидродиссекции и факоэмульсификации с последующей имплантацией модифицированного ВКК с возможностью шовной фиксации к склере для обеспечения стабильности комплекса «КМХ-ИОЛ» [44, 133].

    Для минимизации зонулярного интраоперационного стресса рекомендуется исключение избыточного наполнения передней камеры рабочими растворами, чрезмерной ротации, излишнего давления, осторожная гидродиссекция и гидроделинеация, щадящие гидродинамические параметры [56, 108, 212, 282]. Так, в экспериментальных работах S. Kawasaki с соавторами (2009) изучались процессы гидродинамики при факоэмульсификации, и была показана возможность повреждения при гидродиссекции и избыточной ирригации связочного аппарата и даже передней гиалоидной мембраны [231, 232].

    Традиционные хирургические манипуляции при ПЭС могут быть чрезмерно агрессивными, вызывающими ятрогенный зонулодиализ и усугубляющими нестабильность связочно-капсульного аппарата хрусталика [365, 368, 376, 405]. Необходимость нестандартных подходов к оперативному лечению катаракты при ПЭС явилась поводом для разработки различных оригинальных методик с минимизацией зонулярного стресса на всех этапах [192, 233, 234, 244, 279, 430]. Большая степень безопасности при удалении кортикальных масс может быть обеспечена использованием тангенциально ориентированных манипуляций в сочетании с плавным центростремительным вытяжением хрусталиковых масс [284].

    Многие авторы сходятся во мнении, что хирургия катаракты при ПЭС является процедурой высокого риска, требует дополнительных манипуляций, опыта и тщательности выполнения всех этапов, но может быть проведена с минимальным количеством осложнений [34, 56, 308, 352, 372].