1.3. Патогенез

    БА является мультифакториальным заболеванием, за исключением редких наследуемых форм. Первая, классическая, гипотеза патогенеза БА – амилоидная, согласно которой одним из звеньев патогенеза является внеклеточное накопление амилоида Β в головном мозге, которое происходит из-за неправильного процессинга белка предшественника амилоида (БПА) и образования нейротоксичных олигомеров и полимеров амилоида. Скопления амилоидного белка образуют сенильные бляшки в головном мозге, количество которых увеличивается с возрастом и некоторое количество которых находят и у здоровых людей старшего возраста. Поэтому остается открытым вопрос, является ли накопление амилоида первым звеном патогенеза болезни Альцгеймера или фактором риска развития этого заболевания [75]. Согласно предложенной гипотезе накопление амилоида вызывает нейродегенеративный каскад, в который входит накопление гиперфосфорилированного тау-белка и образование из него интранейрональных сплетений (клубков). Изменения структуры тау-белка, который является частью цитоскелета, вызывает нейрональную дисфункцию, а в дальнейшем и апоптоз нейронов. Апоптоз нейронов может быть запущен двумя механизмами, так называемый аксогенный и соматогенный. В первом случае апоптотический каскад в нейроне запускается после прекращения антероградного и ретроградного аксонального транспорта и вторичного повреждения тела нейрона. Во втором случае апоптотический каскад инициируется из-за изменений в теле нейрона [113]. Параллельно с нейродегенерацией происходит компенсаторная активация глиальных клеток [81].

    В связи с неоправдавшимися надеждами на таргетную амилоидную терапию БА на данный момент главенство амилоидной гипотезы все чаще подвергается сомнению. Активнее изучаются другие патогенетические механизмы БА: генетические, нарушения клеточного цикла, воспаление, митохондриальная дисфункция, действие инсулинорезистентности на клетки головного мозга [77]. При накоплении некоторого количества патологических изменений нервной системы происходит срыв адаптации и клиническая манифестация БА, проявляющаяся снижением когнитивных функций.

    К факторам риска БА на данный момент относят:

    1. Возраст,

    2. Отягощенный семейный анамнез,

    3. ε - 4 аллель гена аполипопротеина Е,

    4. Синдром МКС,

    5. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний,

    6. Снижение социальных контактов и когнитивной активности,

    7. Уровень образования,

    8. Черепно-мозговые травмы средней степени тяжести и тяжелые в анамнезе [37].

    Среди сердечно-сосудистых факторов риска исследователи выделяют курение, ожирение, сахарный диабет, артериальную гипертензию и высокий уровень концентрации холестерина крови. С другой стороны, факторы уменьшающие риск сердечно-сосудистых заболеваний могут уменьшить риск и БА, среди них физическая активность и правильное питание.

    При сопоставлении данных аутопсии и прижизненного нейропсихологического тестирования было обнаружено, что активность патологического процесса, характерного для БА, часто не совпадает со снижением когнитивных функций. В связи с этим возникло предположение, что промежуток времени между возникновением патологических изменений и клинической манифестацией у разных индивидуумов вариабелен. Фактором, влияющим на это время, является «резерв» головного мозга. Это функциональная мощность, количество межнейрональных связей и здоровых нейронов, которое позволяет мозгу компенсировать начавшиеся повреждения. Показано, что социоэкономический статус и уровень образования человека положительно влияют на функциональный резерв головного мозга [135].

    К генетическим факторам, предрасполагающим к развитию БА, относят вариант гена аполипопротеина Е (? 4 аллель), ассоциированный с наиболее частой поздней манифестацией БА, а также мутации в гене пресенилина 1, пресенилина 2 и в гене БПА, которые связывают с более редкой ранней формой БА. Также генетическим фактором риска является наличие синдрома Дауна, что объясняется тем, что ген БПА находится в плече 21 хромосомы, а увеличение копий гена увеличивает вероятность мутации [135]. При изучении доклинических методов диагностики и лечения в исследования включают участников с мутациями, предрасполагающими к ранней или поздней манифестации БА.