1.4. Диагностика

    Для диагностики БА используют совокупность результатов нейропсихологического тестирования и методов нейровизуализации, среди которых наиболее часто применяют компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, фотонно-эмисионную и позитронно-эмиссионную томографии. Биохимические исследования не используются в клинической практике, однако они полезны при организации научных исследований для отбора когорты больных и более четкой верификации диагноза БА, МКС с исходом в БА или еще более ранней стадии, когда можно обнаружить только биомаркеры патологического процесса [135].

    Среди нейропсихологичеких тестов используют мини-тест психического состояния (MMSE), тест рисования часов (Сlock Drawing Test), тест воспроизведения «10 слов», тест «Узнавания рисунков», Бостонский тест называния (Boston Naming Test), тест повторения цифр и другие.

    Национальным Институтом Неврологических, Коммуникативных Расстройств и Инсульта (NINDS) США и Ассоциацией болезни Альцгеймера в 2011 году дополнены диагностические критерии БА от 1984 года. В обновленную версию вошли следующие положения, позволяющие поставить диагноз БА:

    • наличие признаков деменции: снижение способности запоминать новую информацию, ставить и выполнять задачи, личностные изменения и др.;

    • медленное (месяцы, годы) проградиентное течение;

    • отсутствие других неврологических или соматических заболеваний, влияющих на когнитивный статус [110].

    Схожие критерии отражены в МКБ-10. Для диагностики БА необходимо подтвердить наличие деменции и исключить все иные причины деменции (сосудистые нарушения, болезнь Леви, Болезнь Пика, токсическое поражение ЦНС, метаболические расстройства, эндокринные нарушения и др.) по данным анамнеза, физикального осмотра и инструментального исследования. Основной диагностический критерий МКС, применяемый в клинической практике, это снижение когнитивных функций, по мнению самого пациента и его ближайших родственников, при этом могут происходить ухудшения в нескольких когнитивных областях: памяти, внимании, языковых навыках и особенно способности запоминать новую информацию. Повседневная активность пациентов при этом остается сохранной, возникают лишь незначительные затруднения при выполнении наиболее сложных видов повседневной и социальной деятельности. Изменения когнитивных функций не должны достигать степени деменции. Для более точной оценки необходима проверка когнитивных функций в динамике относительно исходного интеллектуального уровня пациента. Наиболее подходят когнитивные тесты с запоминанием и повторением набора слов на кратковременную память, тесты на пространственное чувство с повторением нарисованных фигур и другие. Проверка вышеизложенных функций в скрининговом режиме проводится с помощью мини-теста оценки психического состояния (MMSE). Балльная оценка позволяет дифференцировать и стандартизировать различные изменения когнитивных функций. Балл более 25 по шкале MMSE соответствует МКС. Также необходимо исключить другие возможные причины когнитивных нарушений, такие как сосудистая недостаточность, черепно-мозговые травмы в анамнезе, метаболические нарушения и побочные действия лекарственных препаратов [35].

    Учитывая субъективность когнитивного тестирования осуществляются глобальные научные поиски биомаркера БА. Биомаркер – это физиологический, биохимический или анатомический параметр, который может быть объективным индикатором нормы, патологического процесса или ответа на терапевтическое вмешательство [41]. Биомаркеры наиболее применимы для диагностики и прогноза заболевания, а также в клинических исследованиях. Биомаркер дает более объективное и надежное отражение патофизиологического процесса при БА чем результаты когнитивных и функциональных тестов, на которые влияет как мотивация пациента, так и внешние факторы.

    Совместное применение в диагностике клинических критериев МКС и биомаркеров БА, которые освещены ниже, позволяет с наибольшей вероятностью говорить о возможности прогрессирования МКС именно в сторону БА.

    В настоящее время выделяют преклиническую стадию болезни Альцгеймера, которая предшествует мягкому когнитивному снижению. Данная стадия не имеет пока значения для клинической практики, но широко применяется для изучения ранних этапов БА. Для преклинической стадии характерны:

    1. Аутосомно-доминантные мутации, ассоциированные с развитием БА;

    2. Патогенетические биомаркеры БА;

    3. Отсутствие снижения когнитивных функций [135].

    В 2016 году в США и Европе запущено 6 клинических исследований биомаркеров и препаратов для лечения доклинической стадии БА [131]. Таким образом, естественное течение БА по современным представлениям состоит из преклинической стадии, когда нет когнитивного снижения относительно возрастной нормы, но возможно обнаружение маркеров патогенеза заболевания, стадии мягкого когнитивного снижения и стадии собственно деменции альцгеймеровского типа.

    Биомаркеры БА можно разделить на две основные группы: ассоцированные с патогенезом, это признаки аккумуляции патологических белков в нейронах, и проявления повреждений нейронов, выявляемые методами нейровизуализации. Последние менее специфичны, однако, есть определенные локализации нейронального повреждения, характерные именно для БА.

    К первым относятся: снижение уровня АΒ42 в спинномозговой жидкости вследствие аккумуляции его в нейронах и накопление амилоида по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием различных лигандов. Изменения метаболизма амилоида считается необходимым, но не достаточным условием клинической манифестации БА. Также патогенетически связанным маркером является увеличение уровня тау-белка и его фосфорилированной формы в цереброспинальной жидкости. Было показано, что накопление амилоида возможно и в случае амилоидной ангиопатии, а появление тау-белка характерно также для прионной болезни, в связи с этим наибольшей информативностью обладают комбинации биомаркеров.

    Признаками гибели нейронов являются атрофия областей головного мозга, гипометаболизм и гипоперфузия по данным МРТ, ПЭТ и других. Выделены специфичные для БА топографические признаки: уменьшение объема гиппокампальной извилины и медиальной части теменной доли по данным МРТ, уменьшение обмена глюкозы и гипоперфузия в височно-теменной коре головного мозга по данным ПЭТ.

    Существует гипотеза хронологического распределения биомаркеров БА, согласно которой первым патогенетическим признаком является накопление амилоида, далее можно выявить признаки синаптической дисфункции, и потом происходит нарушение метаболизма тау-протеина, эти изменения можно обнаружить на доклинической стадии. Изменения структур головного мозга, выявляемые на МРТ, можно определить на стадии МКС, когда начинается регресс когнитивных функций [135].

    Также активно исследуется третья группа косвенных биомаркеров БА, это соединения, являющиеся участниками таких процессов, как клеточная смерть, повреждения синапсов, оксидативный стресс и воспаление, возможно служащих звеньями патогенетического каскада БА [77].

    Маркеры нарушения обмена амилоида и нейронального повреждения также позволяют проводить дифференциальную диагностику разных причин деменции. Снижение метаболической активности, гипоперфузия и атрофия лобной доли головного мозга говорят о лобно-височной дегенерации. Снижение обмена допамина по данным ПЭТ служит признаком деменции с тельцами Леви.

    Совокупность чрезвычайно высокого уровня тау-протеина, изменений на ЭЭГ, диффузной атрофии по данным МРТ и быстрого прогрессирования деменции является патогномоничным синдромом для прионной болезни [135].

    Однако применение вышеописанных биомаркеров сталкивается со следующими ограничениями: не установлены жесткие референсные значения биохимических показателей, недостаточно исследованы сроки от обнаружения положительного маркера до развития деменции, частые противоречия разных биомаркеров друг другу, инвазивность (необходимость забора ЦСЖ для биохимических маркеров, введение радиоактивных лигандов для ПЭТ), недостаточная специфичность [61]. Согласно последним диагностическим рекомендациям биомаркеры СМЖ позволяют рассчитать индивидуальный риск развития БА и прогрессирования а-МКС до БА, однако мультицентровое когортное исследование показывает, что разные биомаркеры противоречат друг другу, это затрудняет диагностику и говорит о необходимости дальнейших исследований [36].

    В связи с этим очевидна потребность в новых неинвазивных методах диагностики нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях. Такими нововведениями вполне могут стать методы визуализации дегенерации нейронов сетчатки при когнитивных нарушениях.