1.4.Применение Гемазы в офтальмологии

    Начиная с 1993 г. в литературе появляются упоминания об использовании в офтальмологии урокиназы и проурокиназы отечественного производства. Данные ферменты применялись для лечения внутриглазных кровоизлияний и фибриноидного синдрома после ленсвитрэктомии [10,11,12].
    В 1996 г. Бойко Э.В. с соавторами предложили использовать с этой же целью препарат рекомбинантной проурокиназы [13], разработанной сотрудниками научно-производственного предприятия «Техноген» совместно с Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздрава РФ. Препарат применяли не только при гемофтальмах, но и при других внутриглазных кровоизлияниях, таких как гифема, интраретинальные, преретинальные и субретинальные кровоизлияния. В 1999 г. этот препарат получил название «Гемаза».
    Изначально Гемаза создавалась как средство для растворения тромбов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, но благодаря многочисленным исследованиям отечественных авторов открылись новые точки приложения препарата в офтальмологии. Сегодня Гемаза широко используется в лечении острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатки [14,54,55], внутриглазных кровоизлияний и послеоперационного фибриноидного синдрома [3,53], внутриглазных травматических кровоизлияний [19,63], гемофтальма у больных с диабетической ретинопатией [16,51], а также в хирургическом лечении субмакулярных кровоизлияний [62] и пролиферативной диабетической ретинопатии [72,79].
    Активным веществом Гемазы является рекомбинантный фибринолитический профермент проурокиназа, продуцируемый генетически трансформированной бактерией Escherichia coli [9]. Механизм действия Гемазы заключается в следующем. Проурокиназа под действием малых доз плазмина переходит в активную форму активатора плазминогена — урокиназу, которая в свою очередь катализирует превращение плазминогена в плазмин [10,23,24]. Причем важно напомнить, что в системе без фибрина наиболее активным активатором плазминогена является именно урокиназа [24].
    Гемаза характеризуется практически полным отсутствием аллергенных свойств и высокой специфичностью действия. Направленная модификация N-концевого рецептор-связывающего домена РПУ препятствует ее взаимодействию с урокиназным рецептором и, следовательно, при системном введении фермента исключает возникновение каких либо потенциально возможных побочных эффектов, связанных с активизацией регуляторных процессов, контролирующих миграцию клеток и ремоделирование тканей. Гемаза обладает повышенным сродством к фибрину и резистентна к ингибиторам активаторов плазминогена [9].
    В настоящее время Гемаза широко применяется в офтальмологии для повышения эффективности лечения гемофтальмов различного генеза, гифем, выпота фибрина после экстракции катаракты и ленсвитрэктомии, тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей, претромботических состояний, для коррекции локального гемостаза при диабетической ретинопатии и лечения ее геморрагических осложнений, при антиглаукоматозных операциях для предотвращения развития спаечного процесса и в случае блокады фильтрационного отверстия. При этом отмечается высокая эффективность препарата и практически полное отсутствие побочных эффектов [3,11,14,16,19,53,54,55,63].
    В литературе описаны различные пути введения Гемазы: субконъюнктивально, в переднюю камеру глаза, парабульбарно в дозе 5000 МЕ, а также интравитреально (500 МЕ) или с помощью субтеноновой имплантации коллагеновой инфузионной системы. Причем наибольшая концентрация препарата в СТ достигается при его интравитреальном введении [4,15,16].
    В 2003 г. Бойко Э.В. с соавторами изучали фармакокинетику Гемазы на глазах экспериментальных животных, вводя меченый препарат субконъюнктивально, в переднюю камеру, интравитреально и в субтеноново пространство [15]. Авторы показали, что максимальная концентрация препарата в полости глаза создавалась при интравитреальном введении, при котором через 1 ч. после введения в стекловидном теле определялось 92% от введенной дозы, а к 12 ч. — менее 1% [16]. Из этого следует, что для достижения терапевтической концентрации Гемазы в СТ, наиболее целесообразным представляется ее интравитреальное введение, причем эффекта накопления препарата в полости глаза, который мог бы вызывать нежелательные эффекты, не создается [4,15,16].
    Предполагается, что Гемаза, катализируя превращение плазминогена в плазмин, способна принимать участие в гидролизе ламинина и фибронектина, основных адгезивных гликопротеинов витреоретинальной поверхности, и тем самым ослаблять витреоретинальный контакт, индуцируя отслойку ЗГМ СТ от сетчатки [69].
    Как отмечалось выше, Гемаза превращается в активную урокиназу под действием малых доз плазмина, который при ОС в достаточном количестве присутствует в субретинальной жидкости и СТ [47,48,125,169].
    Immonen I. с соавторами изучали протеолитическую активность в субретинальной жидкости [169,170] и эпиретинальных мембранах [171] на глазах с регматогенной отслойкой сетчатки. Активный плазмин (1.0-15.2 мкг/мл) был найден в 59% случаев. Чаще всего плазмин обнаруживался при отслойках сетчатки большой протяженности, но в то же время четкой зависимости между концентрацией плазмина и протяженностью отслойки или характером разрыва не отмечалось.
    В 1995 г. Метелицына И.П. с соавторами при определении параметров свертывания и фибринолиза турбодиметрическим методом, исследуя нарушения динамического равновесия между свертывающей и фибринолитической системами при различных глазных заболеваниях, показали плазминовую активность в субретинальной жидкости при ОС [47,48].
    Таким образом, плазминоген и плазмин, содержащиеся в области витреоретинального соединения при ОС создают субстрат для действия Гемазы и запуска механизма гемаза > урокиназа > плазминоген > плазмин. Кроме того, дополнительное увеличение уровня плазминогена и плазмина можно создать за счет повышения проницаемости сосудов витреоретинальной поверхности путем проведения круговой криокоагуляции [32,158,159].
    Обобщая вышеизложенное, можно сказать, что Гемаза, в отличие от других ферментных препаратов, в том числе и различных фибринолитических ферментов, используемых для индукции ЗОСТ, имеет большие преимущества. Она обладает преимуществом рекомбинантных препаратов: низкой аллергенностью, минимальным риском токсического действия, отсутствием риска бактериальной и вирусной контаминации. Кроме того, проурокиназа по сравнению с другими активаторами плазминогена с одной стороны обладает большей активностью в системе без фибрина, примером которой является отслойка сетчатки, с другой стороны она действует мягче других активаторов, сводя риск геморрагических осложнений к минимуму даже в больших дозировках. Гемаза разрешена для интравитреального введения. Наконец, новая технология изготовления, разработанная отечественными учеными, делает Гемазу доступной по цене и позволяет использовать ее для широкого клинического применения.
    Учитывая вышеизложенное возникла идея использовать Гемазу для индукции ЗОСТ на глазах с регматогенной отслойкой сетчатки, сопровождающейся частичным пристеночным гемофтальмом. Так как в доступной литературе не удалось найти сведений о подобных работах, было решено провести всесторонние исследования и изучить экспериментально, а в перспективе и клинически влияние фермента на стекловидное тело и область витреоретинального интерфейса, а также оценить анатомические и функциональные результаты сочетания хирургического лечения регматогенных отслоек сетчатки с интравитреальным введением препарата.