1.4 Современные методы диагностики ДМО

    Традиционные методы исследования при ДМО, включающие офтальмоскопию с помощью щелевой лампы, стереофотографирование глазного дна и визометрию, позволяют выявить наличие макулярного отека и его форму, однако оценить минимальные изменения структуры и функции ХРК при этом не представляется возможным [44]. Стоит отметить, что данные методы являются субъективными, что также может влиять на оценку результатов лечения. Дополнительные инструментальные методы исследования, такие как высокочастотное ультразвуковое исследование и сканирующая лазерная офтальмоскопия, не нашли широкого применения в диагностике ДМО, поскольку не обладают достаточным разрешением для визуализации структур ХРК -максимальная разрешающая способность ультразвуковых методов составляет 20- 40 мкм, а результаты сканирующей лазерной офтальмоскопии могут зависеть от аберраций оптической системы глаза или диаметра зрачка [35, 149, 199].

    Современная диагностика ДМО включает в себя следующие специальные методы исследования: флюоресцеиновая ангиография, аутофлюоресценция (АФ), оптическая когерентная томография, электрофизиологические методы, а также сравнительно недавно вошедший в клиническую практику метод компьютерной микропериметрии (МП).

    В настоящее время диагностика диабетического макулярного отека строится на принципе мультимодальности. Данный принцип состоит в том, что структурные и функциональные изменения ХРК оцениваются в совокупности с учетом результатов всех методов исследования. Мультимодальный подход, таким образом, дает возможность повысить точность диагностики, отслеживать изменения в динамике, а также оценивать прогноз зрительных функций и результатов лечения.

    ФАГ применяется в диагностике диабетической макулопатии в течение многих лет. Метод позволяет дать качественную оценку состояния ГРБ, выявить локализацию и степень проницаемости сосудов, распространенность отека сетчатки. В 2004 году Kang S.W. и соавт. предложили разделить варианты патологической проницаемости сосудов при неишемическом ДМО на следующие группы: фокальное просачивание (из микроаневризм и расширенных капилляров), диффузное просачивание (из интраретинальных микрососудистых аномалий и ретинального капиллярного русла) и диффузное просачивание с образованием интраретинальных кист (которые заполняются красителем в позднюю фазу исследования) [95].

    Проведение ФАГ является инвазивной процедурой, связанной с внутривенным введением контрастного вещества, поэтому имеет ряд ограничений. Главными из них являются наличие у пациента бронхиальной астмы, мочекаменной болезни, хронической почечной недостаточности, отягощенного аллергоанамнеза. Тем не менее, при отсутствии противопоказаний данное исследование должно быть выполнено каждому пациенту для оценки формы макулопатии, а также для планирования тактики лечения.

    ОКТ является высокоинформативным неинвазивным методом исследования морфологии сетчатки и позволяет получить объективную количественную информацию о состоянии макулярной зоны (измерять площадь и высоту отека, оценивать характер витреомакулярных взаимоотношений), а также прослеживать динамику изменений.

    Современные приборы ОКТ обладают высокой разрешающей способностью, что дает возможность визуализировать слои сетчатки и регистрировать минимальные изменения ее строения: локализацию и наличие микрокист, невидимых при офтальмоскопии и ФАГ, локализацию твердых экссудатов и др.

    Все изменения структуры сетчатки при ДМО Otani и соавт. (1999) разделили на три основных группы (ОКТ-паттерна): диффузное ретинальное утолщение (ДРУ), кистовидный макулярный отек, и серозная отслойка нейроэпителия (НЭ). Наиболее часто встречающимся ОКТ-паттерном, по мнению авторов, является ДРУ - данные изменения выявлены в 88 % случаев [143]. Впоследствии в ряде исследований были изучены взаимосвязи патологических изменений при проведении ФАГ и по данным ОКТ. Наиболее подробная характеристика предложена Soliman W. и соавт. в 2008 году. Авторы выделили 6 ОКТ-паттернов: отсутствие утолщения сетчатки (1), локальное (2) и диффузное (3) утолщение за счет наружных слоев, кистозный отек в наружных слоях (4), кистозный отек во внутренних слоях (5) и серозная отслойка НЭ (6). В ходе исследования было установлено, что у всех пациентов с фокальным просачиванием по ФАГ имеется 1-й или 2-й ОКТ-паттерн (50%), диффузный отек соответствовал 3-му паттерну (47%), наличие кистозных полостей наблюдалось у пациентов с 4-м и 5-м паттернами (23% и 17%, соответственно). Серозная отслойка НЭ - 6-й ОКТ-паттерн - по данным авторов, не имеет специфических изменений при проведении ФАГ [173].

    В силу неинвазивного характера, скорости и практической простоты выполнения исследования, многие авторы называют ОКТ своего рода "золотым стандартом" в диагностике ДМО [58, 182]. Однако, по данным крупного многоцентрового исследования Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net, 2008), корреляционная связь между максимально корригированной остротой зрения (МКОЗ) и значением толщины сетчатки в центральной точке (center point thickness) среди пациентов, страдающих СД, оценивается как средняя (r²=0.27). Также, умеренная корреляция между МКОЗ и толщиной сетчатки в центре показана у пациентов после выполнения лазерного лечения [58]. В ряде других исследований было показано, что сила корреляционной связи может варьировать (0.08<r²<0.54). Значимая корреляционная связь между данными ОКТ и МКОЗ была получена Wong R.L. и соавт. (2015) при определении толщины наружных слоев сетчатки (от наружной пограничной мембраны до слоя РПЭ), она составила r²=0.42 [201]. Схожую силу корреляции с МКОЗ (r²=0.37-0.66) в исследовании Forooghian F. и соавт. (2010) показало значение расстояния между линией сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов и слоем РПЭ [66]. Также проводились исследования, в которых показано использование в качестве предикторов остроты зрения сохранность наружной пограничной мембраны, зоны эллипсоида, наличие субретинальной жидкости и гиперрефлективных очагов [75,127]. Достоверное снижение МКОЗ происходит и при образовании интраретинальных кист, особенно во внутренних слоях сетчатки [174].

    Еще один маркер прогнозируемой остроты зрения был описан в 2015 году Sun J.K. и соавт [183]. Исследователи предложили термин "дезорганизация внутренних слоев сетчатки" - он означает состояние, при котором в фовеолярной зоне на ОКТ-сканах шириной 1 мм невозможно выделить структуру слоя ганглиозных клеток, внутреннего ядерного и обоих плексиформных слоев. Авторы свидетельствуют о значимой взаимосвязи данных показателей и МКОЗ при структурных нарушениях на протяжении 50% и более 1-миллиметрового ОКТ- скана при прогнозе зрительных функций в течение 8-12 месяцев. Тем не менее, для изучения возможности использования данного показателя в качестве предиктора зрительных функций и результатов лечения ДМО, по мнению исследователей, необходимо проведение многоцентровых длительных наблюдений.

    Таким образом, внедрение ОКТ в комплекс диагностики ДМО за весьма короткий срок продемонстрировало свою незаменимость в оценке структурного состояния сетчатки, эффективности лечения и прогноза зрительных функций. Тем не менее, продолжается поиск ОКТ-маркеров, которые были бы более объективными и точными, чем измерение толщины сетчатки. Несмотря на более сильную взаимосвязь с остротой зрения, большинство из перечисленных выше показателей определяется исследователем вручную, и, в случае наличия отложения плотных твердых экссудатов в фовеа, точное определение их может быть недостоверным вследствие снижения качества сигнала и образования артефактов. Возможно поэтому в широкой практике чаще используют значение толщины сетчатки в центральной точке или среднюю толщину в центральном поле по ETDRS (central field thickness).

    Аутофлюоресценция - весьма "молодой" метод исследования в диагностике диабетического макулярного отека. АФ является неинвазивным способом изучения слоя ретинального пигментного эпителия in vivo. Суть аутофлюоресценции заключается в регистрации свечения содержащихся в клетках РПЭ липофусцина и меланина под действием лазерного излучения с длиной волны 488 нм и 787 нм соответственно. Таким образом становится возможным оценить целостность монослоя и метаболическую активность клеток РПЭ и, по мнению некоторых авторов, косвенно судить о состоянии слоя наружных сегментов фоторецепторов [162, 175, 207]. К настоящему времени исследована АФ картина при кистозной форме макулярного отека, доказана связь выявляемых изменений с остротой зрения и величиной светочувствительности [150, 194, 207]. Изучение показателей АФ при других формах ДМО является предметом дальнейшего научного поиска.

    Одним из наиболее важных моментов исследования аутофлюоресценции при ДМО является сравнение АФ-картины до и после сеансов лазерного лечения. При проведении АФ после порогового лазерного воздействия, сопровождающегося локальным коагуляционным некрозом структур ХРК, наблюдается образование точечных очагов гипераутофлюоресценции, в то время как после проведения истинно субпорогового воздействия лазериндуцированного повреждения тканей не происходит, и естественная фоновая АФ не изменяется.

    Компьютерная микропериметрия (МП) является субъективным методом исследования, с помощью которого оценивается функциональное состояние центральной зоны сетчатки: светочувствительность (СЧ), локализация и стабильность точки фиксации [16]. Светочувствительность оценивается по минимальной интенсивности различаемых глазом световых стимулов. Благодаря функции автотрекинга (компенсация движений глаза) стимулы проецируются на одни и те же участки сетчатки, согласно программе исследования. Таким образом становится возможной более детальная оценка функционального состояния сетчатки в соответствии со структурными изменениями, выявляемыми при проведении ОКТ, ФАГ и АФ, и, что особенно важно, сравнение результатов лечения в динамике. Результат исследования выражается в количественных величинах, что позволяет использовать результаты МП в статистической обработке.

    За последние годы ценность данного метода исследования в диагностике ДМО была показана рядом исследований, в которых выявлены достоверные корреляционные связи показателей СЧ с другими методами. Так, Okada K. и соавт. в 2006 году была показана взаимосвязь данных микропериметрии с остротой зрения и толщиной сетчатки по данным ОКТ [140], впоследствии полученные данные были подтверждены в 2013 году Yang X.L. с соавт. [206]. В работе Vujosevic S. с соавт. (2006) также подчеркивается важное значение МП в прогнозировании функциональных исходов ДМО [197]. Патологические изменения структуры отдельных слоев сетчатки, были изучены в работах Deak G.G. и соавт. (2010). По мнению авторов, крупные интраретинальные кисты в наружном ядерном слое и субфовеальная отслойка нейросенсорной сетчатки оказывают наибольшее негативное влияние на снижение зрительных функций [53]. В исследовании Soliman W. и соавт. (2010) также было доказано, что наличие кистозных полостей, твердых экссудатов и утолщение сетчатки снижают светочувствительность [172]. Nittala M.G. и соавт. (2012) было показано прогрессирующее снижение СЧ при увеличении степени тяжести ДР [135]. При этом авторы свидетельствуют о раннем изменении значений СЧ у пациентов с СД без клинических признаков ретинопатии. Данные изменения, возможно, связаны с процессами нейродегенерации, которые могут возникать задолго до сосудистых проявлений ДР.

    Показатель светочувствительности сетчатки при ДМО может отражать не только патологические изменения ее структуры, но также свидетельствовать о патофизиологических механизмах данного заболевания. Такую гипотезу предложили Vujosevic S. и соавт. (2011) в исследовании связи МП и аутофлюоресценции [194]. Было показано, что фоновая АФ повышена у 75% пациентов с ДМО и сопровождается снижением СЧ. Причину изменения АФ-картины авторы объясняют активацией глиальных клеток, что позже было подтверждено в сравнительном исследовании отдельных слоев сетчатки при помощи спектральной ОКТ у пациентов без признаков ДР и пациентов с начальной стадией заболевания [196].

    Исследование локализации и стабильности фиксации при проведении МП также представляется весьма важным для более полной оценки качества зрения пациентов с ДМО, а также при планировании лечения [124, 140, 198]. В ряде работ было показано, что стабильность зрительной фиксации не изменяется при наличии ДРУ, кистозного отека и серозной отслойке НЭ, однако нарушается при отложении твердых экссудатов в фовеолярной зоне [198]. В этом случае необходимо определение новой точки фиксации (предпочтительного ретинального локуса), что должно учитываться при планировании лазерного лечения в макуле. Показатели зрительной фиксации у пациентов с ДМО, по мнению Vujosevic S. и соавт., свидетельствуют о функциональном резерве фоторецепторов в условиях токсического стресса, снижение которого является отражением процессов нейродегенерации и связано с длительностью заболевания (нежели с формированием интраретинальных кист) [197]. Таким образом, компьютерная микропериметрия может считаться незаменимым методом в прогнозировании функциональных результатов лечения ДМО.

    Еще одним методом исследования функционального состояния макулярной зоны сетчатки является мультифокальная электроретинография (мЭРГ). Данный метод диагностики используется как при изучении патофизиологических механизмов ДМО (как было описано ранее) и выявлении ранних процессов нейродегенерации, так и в клинических исследованиях эффективности лечения и прогноза зрительных функций. Особенностью мЭРГ является возможность дифференциальной оценки электрической активности сетчатки в различных зонах ("кольцах") макулы. При развитии диабетической макулопатии снижается амплитуда волн и увеличивается задержка сигнала. Как было показано Kang и соавт. (2011), с увеличением степени тяжести ДМО показатели мЭРГ прогрессивно снижаются c вовлечением в патологический процесс наиболее функционально значимой зоны фовеа [94]. Наиболее важными показателями мЭРГ являются отрицательные волны N1 и N2, а также положительный пик P1. N1 и P1 отражают функциональное состояние слоя фоторецепторов и внутренних слоев сетчатки (клеток Мюллера и ганглиозных клеток), соответственно [84]. Значимое снижение амплитудно-временных характеристик показателей мЭРГ показано при развитии ДМО, что достоверно коррелирует с показателями МКОЗ и толщины центральной зоны сетчатки [185]. В исследовании Lovestram-Adrian и Holm (2010) показано увеличение показателей мЭРГ после лазеркоагуляции сетчатки при ДМО [115]. Таким образом, мультифокальная электроретинография позволяет объективно исследовать макулярную зону сетчатки и, как и компьютерная микропериметрия, оценить ее функциональное состояние с учетом локализации патологических изменений и количественных показателей.