1.6 Лазерные методы лечения ДМО

    «Золотым стандартом» лечения диабетического макулярного отека на сегодняшний день остается лазеркоагуляция макулярной зоны сетчатки [20]. Изучению эффективности лазерного воздействия при данной патологии посвящены многочисленные исследования. С тех пор, как в 1968 году G. MeyerSchwickerath и K. Schott впервые представили положительные результаты фотокоагуляции сетчатки [4, 119], было предложено большое количество методик воздействия. К ним относятся коагуляция микроаневризм, прямая и непрямая лазеркоагуляция твердых экссудатов, нанесение коагулятов в виде "решетки" [161]. Разнообразие подходов к лечению ДМО явилось предпосылкой для проведения крупного многоцентрового рандомизированного исследования Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS, 1985). В рамках данного проспективного многоцентрового рандомизированного исследования было показано, что лазеркоагуляция зон макулярного отека уменьшает вероятность существенного снижения зрения на 50% в течение 3 лет наблюдения. Показанием к началу лазерного лечения специалисты рабочей группы ETDRS определили наличие КЗМО [59, 60].

    На сегодняшний день вопрос о механизме лечебного эффекта лазеркоагуляции при ДМО изучен не до конца. Наиболее распространенными гипотезами являются:

    • устранение просачивания жидкости из микроаневризм. Стоит отметить, что лазерное воздействие применимо только к микроаневризмам с признаками транссудации. Ряд авторов, тем не менее, выражают сомнение, что лечебный эффект при этом связан именно с облитерацией микроаневризмы, предполагая непрямое влияние лазерного излучения на слой РПЭ и эндотелий сосудов;

    • повышение оксигенации внутренних слоев сетчатки. Было установлено, что за счет локального разрушения фоторецепторов и клеток РПЭ при лазеркоагуляции снижается общая потребность сетчатки в кислороде [1]. В то же время, в очагах лазеркоагуляции облегчается транспорт кислорода к внутренним слоям сетчатки, что приводит к ауторегуляторной вазоконстрикции, снижению выхода жидкости из сосудов в ткань сетчатки (закон Старлинга) и уменьшению воспалительного ответа вследствие активации глии при оксидативном стрессе, в частности, снижению продукции VEGF.

    • восстановление работы наружного ГРБ за счет миграции и пролиферации РПЭ и замещения нежизнеспособных клеток в очагах коагуляции [1,11]. Также, было показано, что новые пигментные клетки способны продуцировать противовоспалительные цитокины и антагонисты VEGF.

    По данным Ogata N. и соавт. (2001), проведение лазеркоагуляции сетчатки приводит также к увеличению экспрессии PEDF, что имеет особое значение в патогенезе ДМО [138].

    Указанные выше механизмы лазерного воздействия, таким образом, являются репаративным ответом структур ХРК на термический ожог. Морфологически в исходе такого ответа лежит образование глиальной (рубцовой) ткани. Большуновым А.В. и соавт. (1988) в эксперименте было показано, что в зависимости от мощности лазерного излучения степень изменений структур ХРК варьирует от формирования глиального очага до образования хориоретинальной спайки. При этом, данные изменения являются необратимыми и не зависят от длины волны излучения [1, 2]. Таким образом, под термином "лазеркоагуляция сетчатки" понимают пороговый характер воздействия с получением видимого коагулята, соответствующего очагу лазериндуцированного повреждения структур ХРК, и образованием рубца.

    Несмотря не доказанную эффективность традиционной методики лазеркоагуляции при лечении ДМО, данная методика имеет ряд закономерных недостатков, связанных с проведением повреждающего воздействия в такой функционально значимой зоне сетчатки, как макула. К основным осложнениям относят: снижение контрастной чувствительности, ухудшение цветового зрения, появление скотом в центральном поле зрения и т.д. [114, 160]; увеличение площади лазериндуцированной хориоретинальной атрофии с течением времени отмечено рядом авторов. В некоторых работах описано формирование субретинальной неоваскуляризации и фиброза после проведения лечения. Также, было показано, что лазеркоагуляция сетчатки сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов, что, несомненно, снижает эффективность лазерного воздействия [19, 61, 89, 136]. Вышеперечисленные побочные эффекты пороговой лазеркоагуляции накладывают определенные ограничения в применении данного метода: при небольшом утолщении сетчатки вмешательство будет излишне грубым, а при высоком отеке - малоэффективным. Важно отметить, что повторные сеансы лечения можно проводить не ранее 4-6 месяцев от предыдущего, а возможность многократного повторения таких сеансов, равно как и проведение лазеркоагуляции в фовеальной аваскулярной зоне (ФАЗ), практически исключается.

    Тем не менее, возможности лазерного излучения в лечении диабетической макулопатии и несовершенство пороговой лазеркоагуляции послужили предпосылками к поиску новых, более щадящих методик лазерного лечения. Лазеркоагуляция сетчатки по модифицированной методике "решетки" (mETDRS) за последние годы стала стандартом лечения ДМО и широко применяется в практике [1]. Данное воздействие, по сравнению с методикой ETDRS, использует более низкие энергетические параметры излучения и диаметр пятна 50 мкм, прицельная коагуляция микроаневризм в обязательном не проводится. При этом достигается сравнимая эффективность резорбции макулярного отека. Стоит отметить, что при проведении лечения по mETDRS воздействие также носит пороговый характер, и выбор длины волны лазера не имеет достоверной разницы. Тем не менее, согласно протоколу mETDRS, лечение должно проводиться с использованием зеленого или желтого спектров излучения.

    Как было описано ранее, некоторые механизмы лазерного воздействия обусловлены не прямым коагуляционным некрозом структур ХРК, а коллатеральным распространением тепловой энергии с повышением температуры в смежных клетках до сублетального уровня. Одними из первых наличие "терапевтической дозы" лазерного излучения предположили Краснов М.М. и соавт. еще в 1973 году, наблюдая в ходе эксперимента частичное восстановление ультраструктуры сетчатки. В дальнейшем, J. Roider с соавт. (1993), P. Lanzetta с соавт. (2001) пришли к выводу, что для достижения необходимого лечебного эффекта лазерного излучения нет необходимости в повреждении всей толщи сетчатки [105, 152]. Рядом исследований было показано, что при использовании низкоэнергетических параметров лазерного излучения с течением времени происходит восстановление архитектоники сетчатки в ее наружных слоях, а также слоя РПЭ благодаря процессам клеточной миграции и пролиферации [70, 107, 154].

    В 2004 г. Павловой Е.С. с соавт. в МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова разработана технология субпороговой лазеркоагуляции сетчатки при очаговом и диффузном ДМО [8]. В 2005 г. Bandello с соавт. было проведено сравнительное исследование классической лазеркоагуляции и "легкой" лазеркоагуляции (отличающейся более низкой энергией лазерного излучения с получением едва заметных лазеркоагулятов) при лечении КЗМО [27]. Результаты работы свидетельствовали о сходном лечебном эффекте обеих методик.

    Так называемый "субпороговый" характер воздействия подразумевает отсутствие видимых изменений сетчатки после лазерного вмешательства, поэтому устоявшееся понятие "субпороговая лазеркоагуляция" не отражает истинный характер изменений в ХРК. За счет уменьшения мощности излучения и экспозиции, при субпороговом воздействии осуществляется более избирательное воздействие на ткани хориоретинального комплекса без коагуляционного некроза. Такое воздействие позволяет достичь существенного снижения степени повреждения фоторецепторов и внутренних слоев сетчатки. Необходимо отметить, что в этом случае (особенно при проведении лечения в макулярной зоне), выбор длины волны излучения приобретает крайне важное значение. С учетом различной степени поглощения излучения разных длин волн структурами ХРК, наиболее сбалансированными характеристиками обладает желтый спектр излучения. Данная длина волны имеет пик абсорбции пигментом в клетках РПЭ, не поглощается ксантофильным пигментом макулы, обладает минимальным рассеиванием энергии даже при неполной прозрачности оптических сред глаза.

    Дальнейшим развитием субпороговых методик стала разработка технологии микроимпульсного лазерного воздействия. Впервые теоретическое обоснование работы лазера в микроимпульсном режиме было предложено Панкратовым М.М. в 1990 г. и впоследствии дополнено работами Lanzetta P. и Dorin G. [105, 145]. За счет доставки лазерной энергии серией ("пакетом") ультракоротких микросекундных импульсов периоды повышения температуры внутри клетки РПЭ (являющейся клеткой-мишенью для лазерного излучения) чередуются с периодами температурной релаксации, вследствие чего не происходит их нагревания до летального уровня. Таким образом, субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие (СМЛВ) является более селективным по отношению к клеткам ретинального пигментного эпителия. Использование такого режима излучения практически не приводит к распространению тепловой энергии на вышележащий слой фоторецепторов [5, 47]. При этом отмечается прямая зависимость между степенью структурных изменений хориоретинального комплекса и скважностью СМЛВ (соотношением периодов включения/выключения работы лазера в течение одного пакета) [18]. Отсутствие повреждения слоя фоторецепторов, помимо офтальмоскопии, подтверждается данными ФАГ, ОКТ и АФ, а также рядом гистологических исследований [86, 129, 193]. Стоит отметить, что такое щадящее воздействие позволяет осуществлять лечение в ФАЗ, что исключено при пороговой лазеркоагуляции сетчатки [9, 116].

    Терапевтическим эффектом СМЛВ является стимулирующее действие на выработку клетками РПЭ собственных факторов, наиболее важным из которых является PEDF [70].

    Описанные выше эффекты субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия, несомненно, являются преимуществом данной методики перед традиционной лазеркоагуляцией сетчатки, и потому весьма актуальным представляется сравнение эффективности двух методов при лечении ДМО.

    Так, многими авторами показаны сравнимые результаты лечения диабетического макулярного отека, что выражается в стабилизации, а в некотором проценте случаев и в повышении остроты зрения, достоверном уменьшении толщины сетчатки по данным ОКТ, повышении светочувствительности сетчатки, определяемой методом микропериметрии [10, 64, 106, 129, 171, 193]. Sivaprasad и соавт. (2007) сообщают о сохранении положительного терапевтического эффекта в сроки наблюдения до 3 лет [171].

    Как в отечественной, так и в зарубежной литературе описаны различные методики микроимпульсного лазерного воздействия при лечении ДМО. Так, Мазунин И.Ю. (2010) исследовал эффективность воздействия длиной волны 810 нм в микроимпульсном режиме широким пятном [14], Гацу М.В. и соавт. (2005) предложили методику панмакулярной микроимпульсной лазеркоагуляции [15], Lavinsky D. и соавт. (2011) описали способ микроимпульсного воздействия с плотным нанесением лазерных аппликатов на сетчатку [106], Roider J. и соавт. (2010) применяли излучение с высокой энергией и малой скважностью [153].

    В 2013 году Yu A. и соавт. было проведено сравнительное исследование двух методик субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия с длинами волн 532 и 810 нм на сетчатку кроликов [208]. Оценку изменений осуществляли посредством морфологических и иммуногистохимических исследований. Авторами было показано, что при использовании эквивалентных параметров излучения обоих лазеров в сетчатке происходят сходные изменения ее структуры. В иммуногистохимическом исследовании оценивали наличие следующих факторов: SDF-1 (стромальный клеточный фактор), b-actin (белок цитоскелета клеток), VEGF, GFAP (глиальный фибриллярный протеин), IGF-1. При этом наблюдали усиление экспрессии SDF-1, b-actin и VEGF в равной степени как при использовании длины волны 532 нм, так и 810 нм. Однако данное исследование имеет ряд недочетов. В частности, зону микроимпульсного воздействия размечали с помощью пороговых лазеркоагулятов, что могло скомпрометировать результаты иммуногистохимического исследования, поскольку, как указывалось выше, пороговая лазеркоагуляция приводит к усиленной экспрессии цитокинов и факторов роста [19, 61, 89, 136]. Также авторами не проводилось иммуногистохимическое исследование экспрессии PEDF, что с учетом современных знаний о его биологических эффектах представляется весьма важным в понимании механизмов микроимпульсного лазерного воздействия. Тем не менее, на сегодняшний день в литературе не встречается других, более убедительных результатов иммуногистохимических исследований микроимпульсного лазерного воздействия.

    В последнее время наблюдается повышение интереса исследователей к изучению СМЛВ с длиной волны 577 нм при лечении диабетической макулопатии [97, 103]. Возможно, это связано как с большей патогенетической направленностью желтого спектра излучения при ДМО, так и с более широким внедрением и коммерческой доступностью данных установок. В недавнем исследовании Luttrull J. и соавт. (2014) показана возможность безопасного проведения СМЛВ с длиной волны 577 нм в ФАЗ у пациентов с высокой исходной остротой зрения (от 20/40 до 20/20) [116]. Vujosevic S. и соавт. (2015) проведено сравнительное исследование применения СМЛВ с длинами волн 810 и 577 нм при лечении ДМО [195]. Авторы продемонстрировали равную безопасность обеих методик для структурной целостности ХРК, положительный клинико-функциональный результат, при использовании 5% скважности и малого диаметра пятна (100-125 мкм). При этом необходимая мощность излучения желтого лазера была в 3 раза меньше инфракрасного (250 мВт против 750 мВт, соответственно).

    Обобщая имеющиеся на сегодняшний день представления, следует отметить, что субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие является безопасным для клеток ретинального пигментного эпителия и нейросенсорной сетчатки - это позволяет проводить повторные сеансы лечения. Однако в то же время, данное воздействие не лишено недостатков. Так, СМЛВ имеет временное терапевтическое действие, связанное с изменением экспрессии цитокинов и факторов роста с течением времени. Разнообразие предложенных методик СМЛВ свидетельствует об отсутствии стандартизации в подходах к лечению ДМО. На сегодняшний день остается неясным, какие энергетические параметры микроимпульсного излучения являются оптимальными для достижения наилучшего клинического результата, в литературе нет ясности в вопросе эффективности СМЛВ в зависимости от формы ДМО. Также, нет единого мнения о продолжительности эффекта данного воздействия, критериях и сроках повторных сеансов лечения. Безусловно, данные вопросы нуждаются в дальнейшем детальном изучении.

    В свете вышеизложенного становится ясным, что с учетом темпов заболеваемости, лечение диабетического макулярного отека на сегодняшний день является важной социальной проблемой. Несмотря на существенное расширение наших знаний о механизмах заболевания, развитие современных технологий в диагностике и лечении, актуальность дальнейшего научного поиска не уменьшается. Сложность патогенеза ДМО свидетельствует о том, что терапевтическое воздействие на отдельные его звенья не может гарантировать долговременный результат. Каждый из имеющихся на сегодняшний день способов лечения имеет как преимущества, так и недостатки. Хронический характер течения патологического процесса требует регулярного наблюдения с использованием современных методов диагностики, а также периодического проведения лечебных мероприятий.

    В рамках настоящего исследования предпринята попытка расширить современные представления о биологических эффектах субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия и предложить эффективные способы его применения в клинической практике. Разработка технологии комбинированного лазерного лечения ДМО, сочетающая в себе положительные стороны разных методик, возможность неоднократного и (что наиболее важно) безопасного повторения сеансов лечения, несомненно, является перспективной задачей.