1.6. Применение фактора роста костной и хрящевой ткани – новый подход к проблеме укрепления бельм

    Используемые для повышения биомеханических свойств бельма аутологичные ткани могут со временем разрушаться из-за разницы в их физиологической нагрузке и биологической среде в зоне трансплантата [42], в результате чего, рано или поздно развивается протрузия кератопротеза. По этой причине существует большой интерес к возможностям регенерации и выращивания тканей путем усиления собственных механизмов клеточной регенерации в организме. На сегодняшний день для этих целей используются сигнальные молекулы – факторы роста, которые могут влиять на архитектонику внеклеточного матрикса, обеспечивать миграцию, рост и дифференцировку клеток [118, 136].

    Костные морфогенетические белки (Bone Morphogenetic Proteins, BMPs) – это группа факторов роста, принадлежащих к суперсемейству трансформирующего фактора роста (TGF­β), известных своей способностью индуцировать образование хрящевой и костной ткани [166], а также стимулировать ангиогенез [179]. На сегодняшний день наиболее широко в клинической практике применяется рекомбинантный rhBMP-2 [197], с 2002 года коммерческие препараты BMP-2 имеют разрешение для применения в клинике.

    Костная и хрящевая ткани обладают высокими биомеханическими характеристиками и уже успешно применяются для укрепления ожоговых бельм в офтальмологии. Однако их количество ограничено и, как уже говорилось ранее, они подвержены лизису. По этой причине использование фактора роста костной и хрящевой ткани rhBMP-2 в качестве нового подхода к решению данной проблемы выглядит вполне перспективно. Особенно учитывая тот факт, что подобная возможность неоднократно продемонстрирована в других разделах медицины.

    Такой подход нашел своё отражение в клинической практике среди травматологов, стоматологов, специалистов, занимающихся спинальной травмой, в челюстно-лицевой хирургии и стоматологии [117, 179, 197, 71, 78, 89, 101, 163, 185]. Первые клинические исследования rhBMP-2 были выполнены при спондилодезе позвоночника в начале 2000-х годов [68, 69]. На сегодняшний день BMP-2 применяется для лечения переломов, восстановления обширных костных дефектов, регенерации хрящевой ткани и сухожилий, а также для улучшения интеграции протезов [71, 194, 205].

    Например, в исследованиях по фиксации титановых изделий в тканях, была показана высокая эффективность применения rhBMP-2 [128,133], обеспечивающая более быстрое приживление и механически плотный контакт на границе изделия и ткани. Стоит заметить, что большинство современных кератопротезов имеют опору в виде титановой пластинки и подобные предпосылки могут найти положительный эффект в кератопротезировании. Также есть работы, показывающие двукратное увеличение биомеханических характеристик с использованием аутологичного трансплантата костной ткани, обогащенного rhBMP-2 по сравнению с обычным костным аутотрансплантатом [70].

    В РФ Осидак Е.О. (2014) под руководством Карягиной А.С. и Домогатского С.П. продемонстрировали возможность образования костной ткани при имплантации коллагеновых гидрогелей с фактором роста под кожу крысам [33].

    Группа авторов разработала отечественный препарат rhBMP-2, не уступающий по своим характеристикам коммерческим иностранным препаратам.

    Помимо способности индуцировать образование хрящевой и костной ткани [166], была показана возможность факторов роста семейства TGF­β значительно увеличивать биомеханическую прочность коллагеновых гидрогелей с различными типами клеток [150, 210]. Интересным наблюдением является увеличение клеточной продукции тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ под действием факторов роста этой группы [143, 144], экспрессия которых играет важную роль в размягчении стромы при лимбальной недостаточности [100, 167].

    К тому же, факторы роста этой группы регулируют пролиферацию фибробластов и реорганизацию структурных белков, связывающих ткани во внеклеточном матриксе [150]. В ряде работ убедительно показана их способность стимулировать фибробласты контрактировать внеклеточный матрикс, ускоряя тем самым репаративные процессы в ране и повышая биомеханические свойства в зоне сращения [150, 209, 210].

    Сам фактор роста в чистом виде практически не используется. Для достижения выраженного эффекта, действие rhBMP-2 в области имплантации должно быть продолжительным в течение, по крайней мере, одной-двух недель и локальным. Локальное высвобождение макромолекулярных факторов роста необходимо для предотвращения побочных эффектов, связанных с их воздействием на неповрежденные ткани, либо с их высокой концентрацией в месте инъекции.

    Cогласно A.R. Poynton и J.M. Lane (2002), к возможным побочным эффектам, которые могут возникнуть при использовании rhBMP­2, относятся: чрезмерный, неконтролируемый рост костной ткани; неуправляемая активность остеокластов, которая может привести к повреждению остеопластического материала, потере фиксации и т.д.; возникновение антител к rhBMP­2, способных инактивировать как rhBMP­2, так и нативный белок; возникновение болей в прилежащих областях; потеря функциональности [163]. В последнее время с развитием систем доставок факторов роста, большинство исследований, проведенных в период с 2000 по 2016 год, не выявило никаких побочных эффектов, связанных с применением rhBMP­2 [68, 69, 63, 77, 75, 76, 113].

    Однако определённое опасение у врачей вызывает возможность индукции иммунного ответа при введении rhBMP-2 в организм. Так, в июне 2008 года в США, организацией Food and Drug Administration (FDA) было сделано общественное уведомление о том, что при использовании rhBMP­2 при шейном спондилодезе в течение первых двух недель после операции могут возникать побочные явления опасные для жизни: отек тканей шеи и горла, приводящие к сжатию дыхательных путей; в некоторых случаях возникновение дисфагии и потери способности разговаривать. Важно подчеркнуть, что в данном случае речь идет о применении сверхвысоких концентраций фактора роста и довольно устаревшего носителя в виде коллагеновой губки [148].

    Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что несмотря на хорошую изученность rhBMP-2, мы не нашли в доступной литературе данных о его применении в офтальмологии, и хотя принципы такого подхода изучены в других разделах медицины, тонкости его применения в офтальмологии не совсем ясны и требуют экспериментального изучения.