4.1 Разработка оптимального алгоритма дифференциальной диагностики вителлиформных дистрофий и хронической центральной серозной хориоретинопатии

     Согласно поставленной задаче на основе мультимодального подхода необходимо было разработать оптимальный алгоритм диффференциальной диагностики ВД и хЦСХ. Для этого на основании данных оценки диагностических критериев было построено 16 значимых моделей вероятности выявления ВД взрослых с использованием различных комбинаций диагностическких методов, в том числе модель с использованием критериев полной мультимодальной диагностики. Из полученных моделей оценки вероятности выявления заболевания были отобраны 5 лучших с наибольшими значениями площадей под характеристическими кривыми, а также с наиболее оптимальным набором неинвазивных диагностических исследований.

    4.1.1 Модель с применением критериев полной мультимодальной диагностики

    Целью данного этапа исследования стала разработатка математической модели дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ с применением полного комплекса диагностических методов исследования: критериев анамнеза и стандартных методов исследования (визометрии, биомикроофтальмоскопии), а также критериев инвазивных и неинвазивных методов исследования (ОКТ, ОКТ-А, КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ) с учетом их установленной высокой диагностической информативности. Иллюстрация результатов полного мольтимодальной диагностики представлена на рисунках 21, 22.

    В качестве критериев анамнеза, стандартных методов обследования были включены следующие: возраст, МКОЗ, наличие положительного семейного анамнеза заболевания, время появления первых жалоб, вовлечение контралатерального глаза.

    В качестве критериев мультимодальных методов исследования были включены следующие: критерии структурной ОКТ (центральная толщина хориоидеи; высота отслойки нейроэпителия; кистовидная дегенерация нейроэпителия; расширенные сосуды слоя Галлера; снижение плотности хорикапилляров; диффузная/локальная дилатация сосудов Галлера; гиперрефлективность хориоидальных сосудов, наличие гиперрефлективных точек в хориоидее; эрозия фоторецепторов; субретинальные депозиты массивные, в виде «сталактитов», «бахромы»; гиперрефлективные точки в нейроэпителии; симптом «двойного слоя»), критерии ОКТ-А (наличие ХНВ, относительная плотность сосудов поверхностного и глубокого сосудистых сплетений в парафовеа – в зоне между границей фовеа и окружностью диаметром 3 мм по квадрантам, площадь и периметр ФАЗ, относительная плотность капилляров в фовеа в зоне диаметром 1 мм, относительная плотность капилляров вокруг ФАЗ в зоне шириной 300 мкм), критерии КВ-АФ (АФ в виде трехслойного градиента; гиперАФ края очага; дополнительные гипоАФ или гиперАФ точки или участки вне основного очага; гиперАФ в виде звездчатой фигуры; гиперАФ в виде «полумесяца»; специфическая гиперАФ в виде «бус»; яркость гиперАФ), критерии ФАГ (гравитационные дорожки, накопление в ранней фазе в виде точек или пятен с небольшим постепенным накоплением красителя, активная точка просачивания, диффузное просачивание в поздней фазе с накоплением красителя, блок флюоресценции в зоне субретинального материала, накопление красителя в поздние фазы в зоне субретинального материала), критерии ИЗАГ (расширение сосудов слоя Галлера, гиперпроницаемость хориокапилляров с диффузным накоплением красителя, накопление красителя в средние фазы, контурирование сети новообразованных сосудов или бляшки с поздним окрашиванием, блок проникновения красителя).

    Был проведен пошаговый регрессионный анализ (метод – прямой, условный), который завершился на 4 шаге. ХИ-квадрат для предикторов равен 68,876 при 4 степенях свободы (р<0,0001), что означает, что по крайней мере хотя бы один из критериев связан с выявлением ВД. Коэффициент детерминации R²=67,7%. Таблица 13, приведенная ниже, представляет информацию о каждой переменной в модели.

     Из таблицы 13 видно, что каждый из критериев независимо связан с выявлением ВД.

    Была получена формула для вычисления вероятности выявления заболевания ВД:

    В_П = 1 / (1 + 2,72 ^{– (2,819 × ВПЖ – 3,858 × ДАФ – 5,276 × ГХ + 3,718 × НК)}), (1)

    где ВПЖ – время появления первых жалоб;

    ДАФ – дополнительные гипоАФ или гиперАФ точки или участки вне основного очага;

    ГХ – гиперпроницаемость хориокапилляров по данным ИЗАГ;

    НК – накопление красителя в поздние фазы ФАГ в зоне субретинального материала.

     Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 95,1%, чувствительность – 96,7%, специфичность – 93,5%.

    Для исследования прогностической ценности полученной экспертной модели был проведен ROC-анализ. Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице 14. ROC-кривая модели представлена на рисунке 23.

    Качество распознавания модели, оцениваемое по площади под характеристической кривой, составило 0,989, что определяется как «отличное», таблица 14 [21].

    На основании полученных данных возможен вывод о достаточной достоверности полученной модели полной мультимодальной диагностики и возможности ее применения для прогнозирования наступления ВД.

    4.1.2 Модель 1 с применением критериев структурной оптической когерентной томографии

    На следующем этапе исследования были созданы модели дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ с использованием комбинаций неинвазивных методов исследования, среди которых выбрана оптимальная с наибольшей прогностической ценностью.

     Для модели 1 в качестве предикторов рассматривались критерии анамнеза, стандартных методов обследования, а также критерии структурной ОКТ, описанные в главе 4.1.1

    Для оценки вероятности наступления заболевания у каждого пациента на основании критериев, полученных при выполнении предварительных исследований, использовался метод бинарной логистической регрессии. С этой целью был проведен пошаговый регрессионный анализ (метод – прямой, условный), который завершился на 5 шаге. Вероятность наступления заболевания пациента вычисляли по формуле:

    где P – вероятность заболевания 1 пациента; e – основание натурального логарифма; z – логит.

    Для нахождения логита решалось уравнение регрессии по формуле:

    Z=b0+b1X1+b2X2+...+bxXn , (3)

    где b0 – константа;

    b1, b2, bx – коэффициент регрессии;

    X1, X2, X3 – значение независимых переменных (предиктор).

    Прогностическую оценку модели логистической регрессии проводили при помощи ROC-анализа, определяли оптимальную точку отсечения и вычисляли чувствительность и специфичность для полученной модели.

     ХИ-квадрат для предикторов оказался равен 48,333 при 5 степенях свободы (р<0,0001), что означает, что по крайней мере хотя бы один из предикторов связан с выявлением ВД. Коэффициент детерминации R²=54,7%. Таблица 15, приведенная ниже, представляет информацию о каждой переменной в представленной модели.

    Из данных, представленных в таблице 15 видно, что каждый из критериевв: МКОЗ (р=0,006), время появления первых жалоб (р=0,001), гиперрефлективность хориоидальных сосудов/гиперрефлективные точки в хориоидее (р=0,033), эрозия фоторецепторов (р=0,009), массивные депозиты (р=0,009) независимо связаны с выявлением ВД. Например, отношение шансов 20,953 для МД означает, что риск наступления заболевания 1 увеличивается в 20,96 раза при увеличении показателя МД на 1.

    Была получена формула для вычисления вероятности выявления ВД 1 (В_1):

    В_1 = 1 / (1 + 2,72 ^{– (-3,725 × МКОЗ + 3,229 × ВПЖ – 2,106 × ГХТ – 3,046 × ЭФ + 3,042 × МД)}), (4)

    где ВПЖ – время появления первых жалоб; ГХТ – гиперрефлективность хориоидальных сосудов, наличие гиперрефлективных точек в хориоидее; ЭФ – эрозия фоторецепторов;

    МД – массивные субретинальные депозиты.

    После введения данных пациента и решения уравнения определяется вероятность выявления ВД. Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 85,2%, чувствительность – 86,7%, специфичность – 83,9%.

     Качество распознавания модели оценивалось по площади под характеристической кривой [21]. Для полученной модели (1) площадь под характеристической кривой была больше 0,9, что говорит о «отличном» качестве математической модели, таблица 16.

    Для исследования прогностической ценности полученной модели (1) был проведен ROC-анализ. Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице 16. ROC-кривая модели представлена на рисунке 24.

    На основании полученных данных был сделан вывод о достаточной адекватности полученной модели (1) и возможности ее применения для прогнозирования выявления ВД.

    4.1.3 Модель 2 с применением критериев структурной оптической когерентной томографии, оптической когерентной ангиографии

    На следующем этапе исследования была создана модель дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ с использованием комбинации критериев структурной ОКТ и ОКТ-А.

    Для модели 2 в качестве предикторов рассматривались критерии анамнеза, стандартных методов обследования, а также критерии структурной ОКТ, ОКТ-А, описанные в главе 4.1.1.

    Был проведен пошаговый регрессионный анализ, который завершился на 4 шаге. ХИ-квадрат для предикторов равен 32,793 при 4 степенях свободы (р<0,0001), что означает, что по крайней мере хотя бы один из критериев связан с выявлением ВД. Коэффициент детерминации R²=41,6%. Таблица, приведенная ниже, представляет информацию о каждой переменной в модели.

    Из данных, приведенных в таблице 17 видно, что каждый из критериев независимо связан с выявлением ВД.

     Была получена формула для вычисления вероятности выявления ВД:

    В_2 = 1 / (1 + 2,72 – (-2,966 × МКОЗ + 2,215 × МД + 1,927 × ВКГ - 2,819 × ДС)), (5)

    где МД – массивные депозиты;

    ВКГ– вовлечение контралатерального глаза;

    ДС – симптом «двойного слоя».

    Критерии ОКТ-А не вошли в формулу, как менее значимые.

    Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 78,7%, чувствительность – 83,3%, специфичность –74,2%.

    Для исследования прогностической ценности полученной модели (2) был проведен ROC-анализ. Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице 18. ROC-кривая модели представлена на рисунке 25. Качество распознавания модели оценивали по площади под характеристической кривой, при полученном значении в диапазоне от 0,89 до 1,0 качество модели определили как «очень хорошее» [21].

    На основании полученных данных возможен вывод о достаточной адекватности полученной модели (2) и возможности ее применения для прогнозирования наступления заболевания 1. Однако по своей прогностической ценности, несмотря на включение критериев ОКТ-А, модель проигрывает модели 1, основанной на критериях структурной ОКТ.

    4.1.4 Модель 3 с применением критериев структурной оптической когерентной томографии и коротковолновой аутофлюоресценции

     На следующем этапе исследования были создана модель дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ с использованием критериев структурной ОКТ и КВ-АФ.

    Для модели 3 в качестве предикторов рассматривались критерии анамнеза, стандартных методов обследования, а также критерии структурной ОКТ, КВ-АФ, описанные в главе 4.1.1.

    Был проведен пошаговый регрессионный анализ, который завершился на 3 шаге. ХИ-квадрат для предикторов равен 51,361 при 3 степенях свободы (р<0,0001), что означает, что по крайней мере хотя бы один из предикторов связан с выявлением ВД. Коэффициент детерминации R²=56,9%. Таблица 19, приведенная ниже, представляет информацию о каждой переменной в модели.

    Из таблицы 19 видно, что в данной модели каждый из критериев независимо связан с заболеванием.

    Была получена формула для вычисления вероятности выявления заболевания ВД:

    В_3 = 1 / (1 + 2,72 ^{– (-4,540 × МКОЗ – 4,937 × ДАФ + 1,431 × АФЯ)}), (6)

    где ДАФ – дополнительные гипоАФ или гиперАФ точки или участки вне основного очага;

    АФЯ – яркость гиперАФ.

    Критерии структурной ОКТ не вошли в формулу, как менее значимые.

     Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 93,4%, чувствительность – 93,3%, специфичность – 93,5%.

    Для исследования прогностической ценности полученной модели (3) был проведен ROC-анализ. Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице 20. ROC-кривая модели представлена на рисунке 26. Качество распознавания модели оценивали по площади под характеристической кривой, для полученной модели (3) площадь под характеристической кривой была больше 0,9, что говорит о «отличном» качестве математической модели, таблица 20.

    На основании полученных данных был сделан вывод о достаточной адекватности полученной модели (3) и возможности ее применения для прогнозирования ВД у взрослых.

    4.1.5 Модель 4 с применением критериев структурной оптической когерентной томографии, оптической когерентной ангиографии, коротковолновой аутофлюоресценции

    На следующем этапе исследования были создана модель дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ с использованием критериев структурной ОКТ, ОКТ-А и КВ-АФ.

    Для модели 4 в качестве предикторов рассматривались критерии анамнеза, стандартных методов обследования, а также критерии структурной ОКТ, ОКТ-А, КВ-АФ, описанные в главе 4.1.1.

    Был проведен пошаговый регрессионный анализ, который завершился на 4 шаге. ХИ-квадрат для предикторов равен 63,167 при 4 степенях свободы (р<0,0001), что означает, что по крайней мере хотя бы один из критериев связан с выявлением ВД. Коэффициент детерминации R²=64,5%. Таблица 21, приведенная ниже, представляет информацию о каждой переменной в модели.

    Из таблицы 21 видно, что каждый из критериев независимо связан с заболеванием.

     Была получена формула для вычисления вероятности выявления ВД:

    В_4 = 1 / (1 + 2,72 ^{– (4,4984 × МД + 2,794 × ВПЖ – 5,107 × ДАФ + 4,062 × АФБ)}), (7)

    где МД – массивные депозиты;

    ВПЖ – время появления первых жалоб;

    ДАФ – дополнительные гипоАФ или гиперАФ точки или участки вне основного очага;

    АФБ – специфическая гиперАФ в виде бус.

    Критерии ОКТ-А не вошли в формулу, как менее значимые.

    Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 95,1%, чувствительность – 93,3%, специфичность – 96,8%.

    Для исследования прогностической ценности полученной модели (4) был проведен ROC-анализ. Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице 22. ROC-кривая модели представлена на рисунке 27. Качество распознавания модели оценивалось по площади под характеристической кривой, для полученной модели (4) площадь под характеристической кривой была больше 0,9, что говорит о «отличном» качестве математической модели, таблица 22.

    На основании полученных данных возможен вывод о достаточной адекватности полученной модели (4) и возможности ее применения для прогнозирования выявления ВД.

    4.1.6 Анализ использования формул

    ROC кривые полученных моделей представлены на рисунке 28.

    Для вычисления вероятности выявления ВД были использованы формулы, полученные в регрессионном анализе для каждой модели. Результат вычислений по формуле от 0,5 до 1,0 свидетельствует о вероятном наличии у пациента ВД взрослых, от 0,0 до 0,5 – о вероятном наличии хЦСХ. Результаты чувствительности, специфичности, точности моделей представлены в таблицах 23, 24. Время появления первых зрительных жалоб в некоторых случаях улучшало модель, в некоторых не влияло или ухудшало ее.

     Детальная оценка структурной ОКТ высокого разрешения, позволяющая определить наличие или отсутствие гиперрефлективности хориоидальных сосудов и/или гиперрефлективных точек в хориоидее, эрозию фоторецепторов, массивные субретинальные депозиты, данные тщательно собранного анамнеза и визометрии, дают возможность применения модели 1 для оценки вероятности выявления ВД взрослых (модель 1, чувствительность – 86,7% площадь под кривой 0,946).

    Включение в арсенал диагностических средств ОКТ-А с оценкой указанных выше критериев (модель 2), показало, что они оказались менее значимыми и, в связи с этим, не вошли в формулу вероятности выявления заболевания, а сама модель дала худший результат в отношении прогнозирования (чувствительность – 83,3%, площадь под кривой 0,888).

    Усиление модели 1 результатами КВ-АФ с оценкой предложенных нами критериев (модель 3) показало, что данные структурной ОКТ оказались менее значимыми по сравнению с критериями, оцененными при проведении КВ-АФ, в связи с чем они не вошли в формулу вероятности выявления заболевания. Тем не менее, данная модель продемонстрировала более высокие показатели чувствительности (93,3%), специфичности и точности по сравнению с моделью 1, площадь под кривой составила 0,955. Полученные данные показали, что для проведения дифференциальной диагностики нет необходимости проведения детальной оценки структурной ОКТ, а достаточно данных КВ-АФ с оценкой предложенных критериев. При этом структурная ОКТ необходима только для определения наличия ОНЭ.

    В модель 4 нами были включены критерии структурной ОКТ, ОКТ-А, КВ-АФ, что максимально улучшило ее качество (чувствительность 93,3%, площадь под кривой 0,980) среди моделей с использованием неинвазивных методов исследования. При этом в формулу вероятности выявления заболевания критерии ОКТ-А не вошли как менее значимые, упрощая мультимодальную диагностику до выполнения структурной ОКТ и КВ-АФ.

    У модели полной мультимодальной диагностики качество оказалось самым высоким из всех представленных выше (чувствительность 96,7%, площадь под кривой 0,989). При этом в формулу вероятности выявления вошли только критерии КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ как более значимые. При использовании данной модели структурная ОКТ должна быть выполнена только для определения наличия ОНЭ.

    На основании данных чувствительности, специфичности, площади под характеристическими кривыми можно сделать вывод о достаточной адекватности полученных моделей и возможности применения их для оценки вероятности выявления заболеваний с высокой точностью. Для четырёх моделей площади под характеристическими кривыми были больше 0,9, что говорит об их «отличном» качестве.

    4.1.7. Алгоритм дифференциальной диагностики вителлиформных дистрофия, встречающихся у взрослых и хронической центральной серозной хориоретинопатии

    На следующем этапе работы был предложен алгоритм дифференциальной диагностики, включающий анализ критериев неинвазивных методов исследования (ОКТ, КВ-АФ) на основе формулы модели 4, наиболее приближенной по информативности к модели полной мультимодальной диагностики (рисунок 29).

    В_4=1 / (1+2,72^{–(4,4984×МД + 2,794×ВПЖ – 5,107×ДАФ+4, 062×АФБ)}

    Таким образом, в клинической практике возможно использование всех описанных моделей дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ за исключением модели 2, в которой использование данных ОКТ-А ухудшило ее прогноз.

    Модель 1 может быть предложена клиникам, оснащенным оптическими когерентными томографами высокого разрешения. Модель 3 потребует наличия возможности выполнения КВ-АФ и проведения структурной ОКТ даже невысокого разрешения.

    Модель 4 максимально приближена по своей информативности к модели полной мультимодальной диагностики, она будет доступна при наличии оптического когерентного томографа высокого разрешения и фундус-камеры для проведения КВ-АФ. Эта модель дифференциальной диагностики является оптимальной благодаря высоким показателям прогнозирования, а также включения критериев неивазивных методов исследования, что позволяет поставить диагноз более простым и малозатратным способом.