Иммунологические аспекты аденовирусного поражения глаз

    Иммунологическая обособленность или иммунная привилегия (ИП) -это обеспечение защиты с помощью иммунных эффектов, не сопровождающихся повреждением тканей. ИП является особенностью нек оторых тканей, прежде всего глаза и мозговой ткани, при которой отсутствует выраженный иммунный ответ на внедрение чужеродного антигена. Впервые данный эффект был установлен в 1948 г . английским биологом P . B. Medawar [88]. Некоторые отделы глаза, в частности, радужка, роговица, конъюнктива, цилиарное тело и хориоидея имеют в своем составе сеть естественных иммунных клеток – макрофагов и дендритных клеток, которые секретируют медиаторы, поддерживающие ИП [46, 48]. Сетчатка содержит миелоидную нейроглию, а периферические отделы сетчатки и роговицы содержат иммунорецепторы дендритных клеток, которые защищают глаз от иммунологического повреждения [51, 126].

    Гематоофтальмический барьер, в который включены сосуды радужки и эпителий цилиарного тела, пигментный эпителий и сосуды сетчатки, препятствует проникновению в глаз эффекторных Т-клеток и антител [78]. Поскольку во внутренних отделах отсутствует подлинная лимфатическая дренажная система, возможность внутриорганной сенсибилизации лимфоцитов ограничена; антигенная информация проходит с внутриглазными жидкостями через трабекулярную сеть и шлеммов канал в венозную циркуляцию [44]. Центральные отделы роговицы содержат небольшое количество дендритных клеток и макрофаги класса II+ главного комплекса гистосовместимости [31, 78, 112], в то время как периферические отделы роговицы – клетки Лангерганса и Лангерин+ клетки [63]. Все это ограничивает развитие иммуногенных реакций и уменьшает проявление локального воспаления.

    Кроме того, клетки пигментного эпителия радужки и цилиарного тела могут оказывать влияние на активность Т-супрессоров [33, 43] и регуляторных Т-клеток [114, 129, 130]. Экспрессия молекул FasL (лиганд семейства лигандов TNF), PD-L1 (лиганд 1 программируемой гибели клеток), CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцит, связанный протеин-4) и CTLA2 клетками радужки, цилиарного тела и пигментного эпителия сетчатки создают иммунносупрессивную микросреду [43, 113, 114, 115, 122].

    Однако, хотя ИП функционирует как механизм гомеостаза, она легко преодолевается достаточно сильным иммунным ответом, и в этом случае «привилегированные» ткани могут подвергаться большему риску побочных эффектов и дополнительных повреждений, чем иммунокомпетентные ткани, способные быстро удалить чужеродный антиген и полностью восстановить свои функции [47].

    Ранее была высказана гипотеза, что формирование субэпителиальных инфильтратов при вирусных кератоконъюнктивитах в строме происходит по типу реакции гиперчувствительности [36, 72]. Более поздние исследования показали, что при формировании субэпителиальных инфильтратов в строме происходит реакция «антиген-антитело» замедленного типа. В недавних исследованиях пристальное внимание было обращено на кератоциты, играющие ведущую роль в иммунном ответе стромы роговицы [79].

    Аденовирусная инфекция провоцирует кератоциты экспрессировать хемокины, индуцирующие миграцию лимфоцитов в ткани. Также при аденовирусной инфекции кератоциты экспрессируют большое количество ИЛ-8 и цитокина из группы С-С хемокинов MCP-1 (хемоаттрактант моноцитов-1). Экспре ссия начинается через 30 – 60 мин после начала инфекционного процесса, когда репликация генома аденовируса в клетках еще не успела начаться [93].

    Экспрессия ИЛ-8 и MCP-1 регулируется митоген-активируемыми протеинкиназами ERK1/2 (киназы с внеклеточной сигнальной регуляцией 1/2) и JNK (с-Jun N-терминальная киназа) [125]. Таким образом, при исследовании механизма формирования субэпителиальных инфильтратов была выявлена уникальная способность кератоцитов инициировать и усиливать иммунный ответ [99]. При аденовирусной инфекции геномная ДНК аденовируса активирует множество паттерн-распознающих рецепторов и ДНК-зависимый активатор интерферон-регулирующего фактора [117, 121].

    При изучении уровней иммуноглобулинов в крови и слезной жидкости при аденовирусной инфекции было показано, что в сыворотке крови уровень IgA у пациентов с АВКК и у здоровых лиц был сходным, но уровни IgG и IgM у пациентов с АВКК существенно снижались. В слезной жидкости уровни IgA и IgM у здоровых лиц и у пациентов с АВКК были сходными (23,3 мг/дл и 21,2 мг/дл, соответственно; 3,5 мг/дл и 1,8 мг/дл, соответственно), а уровень IgG у пациентов с АВКК был существенно выше, чем у здоровых лиц (23,5±8,7 мг/дл и 2,2 мг/дл, соответственно). При выздоровлении уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови и слезной жидкости возвращается к нормальным значениям [54].

    Интерес также представляет исследование, в котором изучались уровни компонентов комплемента C1q, C3, C4 и C5 в сыворотке крови у здоровых лиц и пациентов с АВКК. Результаты демонстрируют , что у пациентов с АВКК уровни C1q и C3 были существенно ниже, чем у здоровых лиц, при этом уровень данных компонентов был ниже у пациентов с тяжелой формой заболевания. Уровни компонентов комплемента C4 и C5 у пациентов с АВКК были сходны с таковыми у здоровых лиц. При выздоровлении уровни компонентов комплемента возвращались к нормальным значениям [55].

    У пациентов в острой фазе АВКК проводилось изучение уровня лизоцима в слезной жидкости. Полученные данные свидетельствовали, что на этом этапе уровень лизоцима существенно снижался по сравнению со здоровыми лицами, а при выздоровлении возвращался к нормальному значению [56].

    При АВКК было обнаружено значительное увеличение уровня альфа-1 антитрипсина и альбумина в слезной жидкости, причем при более тяжелом течении заболевания отмечалось еще большее увеличение количества этих белков. По мнению авторов, повышение уровня альфа-1 антитрипсина и альбумина связано именно с воспалением конъюнктивы, вне зависимости от его причины. При выздоровлении количество обоих белков возвращалось к нормальным значениям [57].

    Кроме того, проводилось изучение уровней бета-2 микроглобулина и С-реактивного белка в сыворотке крови при АВКК. Уровень бета-2 микроглобулина был напрямую связан с тяжестью заболевания, а уровень С-реактивного белка у пациентов с АВКК не повышался. При выздоровлении уровень бета-2 микроглобулина возвращался к нормальным значениям [58].

    При оценке уровня секреторного IgA в слезной жидкости у пациентов с АВК и ЭКК было показано, что содержание его в слезе всех пациентов до начала терапии было снижено по сравнению со здоровыми лицами. Среди пациентов с АВК уровень секреторного IgA был снижен на 45,2 % (р<0,001), а среди пациентов с ЭКК – на 43,0 % (р<0,001) [21]. Таким образом, при АВКК отмечаются транзиторные изменения некоторых иммунологических показателей, которые быстро возвращаются к нормальным значениям при выздоровлении.

    Для оценки уровня антител к аденовирусу Knorf H.L. и Hierholzer J.C. в 1975 г. проводили исследование с участием 56 пациентов с ЭКК, вызванным аденовирусом серотипа 8. В результате изучения было показано, что уровень антител к аденовирусу коррелирует с тяжестью заболевания, а именно – чем тяжелее протекает заболевание, тем ниже уровень антител. Данная закономерность была отмечена как у пациентов с вирусовыделением, так и пациентов, у которых вирус не был обнаружен [77].

    Кроме того, были обнаружены эпитопы – нейтрализующие серотип специфические антитела у аденовирусов серотипов 3 и 7, что по мнению авторов позволит продолжить изучение особенностей иммунного ответа при аденовирусной инфекции и возможно поможет в создании вакцины [97].