Применение противовирусной и противовоспалительной терапии при аденовирусном кератоконъюнктивите

    В настоящее время этиотропной терапии аденовирусной инфекции не существует, т.к. лекарственные препараты, селективно воздействующие на аденовирусы, пока не разработаны.

    В исследованиях на животных было показано, что применение топических кортикостероидов в остром периоде может повысить уровень репликации аденовируса в конъюнктиве и увеличить длительность заболевания [103, 104]. Ряд авторов предлагает ограничить использование топических кортикостероидов при АВКК только тяжелыми случаями с наличием псевдомембранозных или субэпителиальных инфильтратов при серьезном снижении остроты зрения [52, 53, 81].

    Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность терапии острых вирусных конъюнктивитов дексаметазоном. В исследование были влючены 45 пациентов, получавших 0,1% дексаметазон 4 раза в день в течение 1 недели, и 43 пациента, получавших 0,3% гипромеллозу 4 раза в день в течение 1 недели. Через 1 неделю терапии проводилась оценка гиперемии конъюнктивы и выяснялась удовлетворенность пациентов результатами лечения. 87% пациентов, получавших дексаметазон, и 70% пациентов, получавших гипромеллозу, отметили, что назначенное лечение помогло. При оценке гиперемии конъюнктивы не было выявлено разницы между группами.

    Исследователи пришли к выводу, что доказательств эффективности дексаметазона у пациентов с острыми вирусными конъюнктивитами получено не было, однако и, данных о повреждающем действии дексаметазона, также не было получено. Таким образом, вопрос об эффективности применения дексаметазона при АВКК требует дальнейших исследований [124].

    Однако, основным методом терапии на завершающем этапе развития аденовирусного поражения глаз, в том числе и при рецидиве роговичных субэпителиальных инфильтратов, признано применение местных кортикостероидов [12, 81]. Кортикостероиды обладают несколькими эффектами: стабилизируют клеточные мембраны тучных клеток; уменьшают проницаемость капилляров; стабилизируют мембраны лизосом, оказывают антиэкссудативный эффект; ингибируют экспрессию генов, кодирующих синтез белков, участвующих в развитии воспаления; обладают антипролиферативным и иммунодепрессивным действиями. Последнее осуществляется за счет избирательного торможения развития и функции иммунокомпетентных лимфоидных клеток, угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1 и -2, ИФН-γ) из лимфоцитов и макрофагов. Под влиянием кортикостероидов происходит уменьшение числа Т-лимфоцитов, а так же снижается их влияние на В-лимфоциты и тормозится выработка иммуноглобулинов. Кроме того, оказывается влияние и на систему комплемента за счет снижения образования и повышения распада ее компонентов. Таким образом, кортикостероиды влияют на все звенья воспалительного процесса [3, 104].

    Во время II фазы открытого клинического исследования изучались эффективность и безопасность фиксированной комбинации доз 0,4% повидон-йода и 0,1% дексаметазона (стерильный раствор для применения в офтальмологии) в лечении АВКК. В исследовании принимали участие 6 пациентов (9 глаз). Фиксированную комбинацию доз назначали в течение, как минимум, 5-ти суток. Первичной конечной точкой исследования было разрешение клинических признаков АВКК. Вторичными конечными точками были снижение титров вируса (определялось с помощью количественной ПЦР) и эрадикация вируса. Разрешение клинических признаков в 8 -ми глазах наблюдалось на 3-й или 4-й дни лечения. Значимое уменьшение титра вируса отмечалось на 3-й, 4-й и 5-й дни исследования в 6 глазах. Эрадикация вируса была подтверждена в 5-ти и 6-ти глазах на 4-й и 5-й дни исследования соответственно. Один пациент был исключен из исследования.

    Нежелательных явлений в исследовании не отмечалось. Таким образом, фиксированная комбинация доз повидон-йода и дексаметазона была эффективной и безопасной в лечении АВКК, но для подтверждения ее эффективности и безопасности необходимо проведение плацебо -контролируемого исследования с большим количеством пациентов [96]. Терапия с помощью препаратов, содержащих стероиды, безусловно является доказано эффективной на завершающем этапе развития аденовирусного поражения глаз, в том числе и при рецидиве роговичных субэпителиальных инфильтратов, но имеет и свои побочные действия, такие как повышение внутриглазного давления, развитие катаракты и глаукомы [3, 99]. В связи с этим актуальной проблемой является поиск эффективной терапии постаденовирусных субэпителиальных инфильтратов роговицы , позволяющей избежать побочных действий кортикостероидов.

    Стоит отметить, что было проведено исследование с участием 18-ти пациентов, в котором изучались эффективность и безопасность 0,15% ганцикловира при АВКК. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, в одной (группа 1) они получали 0,15% ганцикловир, а в другой (группа 2) – слезозаменитель. В группе 1 было отмечено разрешение клинических признаков конъюнктивита через 7,7 дней, а в группе 2 – через 18,5 дней. Авторы исследования пришли к выводу, что ганцикловир эффективен и безопасен в лечении АВКК [116].

    Еще одно двойное слепое рандомизированное исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности 0,15% геля ганцикловира с участием 33 пациентов с АВКК. Пациенты так же были рандомизированы в 2 группы, в одной (группа 1) они получали ганцикловир, в другой (группа 2) – слезозаменитель. Длительность лечения составляла 10 дней. В группе 1 результаты лечения были лучше по всем оцениваемым параметрам, так вовлечение второго глаза и заражение членов семьи в группе 1 отмечалось существенно реже, а боль, зуд и фотофобия были значимо меньше, чем в группе 2. Таким образом, в исследовании были продемонстрированы эффективность и безопасность 0,15% геля ганцикловира в лечении АВКК, однако для подтверждения полученных результатов так же необходимо проведение плацебо-контролируемого исследования с большим количеством пациентов [127].

    В другом исследовании на животных было показано, что ганцикловир подавляет репликацию аденовируса, и было высказано предположение, что механизм его действия заключается в прямом ингибировании ДНК-полимеразы аденовируса [128]. Однако во всех исследованиях речь идет о лечении острой стадии аденовирусного процесса. Применение 0,15% ганцикловира при постаденовирусных помутнениях роговицы мы не встретили.

    Большое значение в поиске оптимальной терапии отводится противовоспалительным препаратам, одним из современных представителей которых в офтальмологии является 0,05% раствор циклоспорина А.

    Механизм действия данного вещества заключается в воздействии на иммунные клетки, а основной клеткой-мишенью для него являются Т-хелперы. Циклоспорин блокирует выработку ИЛ-2, -3, -4 и ИФН-γ Т-клетками. ЦсА подавляет продукцию интерлейкина-2 Т-хелперами, тем самым ингибирует пролиферацию и образование Т-киллеров в начальных фазах их развития. При этом он не воздействует на субпопуляции Т-супрессоров. Кроме того, циклоспорин подавляет дегрануляцию тучных клеток и базофильных гранулоцитов, одновременно угнетая продукцию ИЛ-3 и -4 этими клетками. В низких концентрациях при местном применении препарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [64, 66].

    В литературе есть данные о проведении исследований местного применения растворов циклоспорина различной концентрации (1% и 2% растворы) при воспалительной патологии глаза. Была доказана его эффективность при таких заболевания, как весенний катар, язва роговицы на фоне ревматоидного артрита, поверхностный точечный кератит Тайджесона, реакция отторжения роговичного трансплантата, передний увеит, синдром Бехчета, синдром Когана, герпетический стромальный кератит, язва Мурена, атопический кератоконъюнктивит [49, 64, 66, 75, 131].

    Кроме того, есть информация об опыте местного применения раствора циклоспорина различных концентраций для лечения субэпителиальных инфильтратов роговицы, развившихся после эпидемического кератоконъюнктивита. Например, описано местное применение циклоспорина в концентрации 0,5%, 1% и 2% в такой ситуации. В большинстве процентов случаев авторы отмечают полную или практически полную резорбцию роговичных инфильтратов и рекомендуют применение циклоспорина в озвученных концентрациях для их терапии [63, 105]. Однако назначение циклоспорина A при АВКК рассматривается только при наличии субэпителиальных инфильтратов с существенной потерей зрения при отсутствии ответа на терапию кортикостероидами [84]. В ряде исследований была показана эффективность циклоспорина А в лечении АВКК при его затяжном течении [30, 100].

    При применении 1% циклоспорина А (назначался 1 раз в день) в лечении АВКК с субэпителиальными инфильтратами, резистентными к монотерапии снижающимися дозами кортикостероидов, была показана его эффективность. При этом было отмечено, что после его назначения следует постепенно снижать дозу кортикостероидов [70].

    Также была продемонстрирована эффективность 0,05% циклоспорина в лечении субэпителиальных инфильтратов при АВКК [94]. В данной работе указывается эффективность препарата при использовании коротких схем лечения, однако не оценивается возможность длительной коррекции иммунологического статуса (более 6 месяцев) после перенесенного АВКК, особенно при наличии вторичного синдрома «сухого глаза».

    Важно отметить, что препарат 0,05% циклоспорина на российском рынке зарегистрирован для лечения синдрома «сухого глаза» (согласно инструкции по применению официнального препарата 0,05% циклоспорина А – Рестасис®, Allergan, США). Наличие стадии вторичного синдрома «сухого глаза» у пациентов после перенесенного АВКК. Таким образом, является показанием для назначения препарата 0,05% циклоспорина в этой группе пациентов.

    В последние годы для неспецифической терапии вирусных инфекций широко используются иммуномодуляторы, наиболее изученными из которых являются интерфероны.

    В исследовании in vitro было показано, что ИФН-β и -γ являются дозозависимыми ингибиторами 5-ти серотипов аденовируса (серотипы 3, 4, 8, 19a и 37). Таким образом, интерфероны могут успешно применяться в терапии АВКК, но необходимо их дальнейшее изучение в доклинических и клинических исследованиях [120].

    Человеческий лейкоцитарный ИФН-α с активностью 10 000 МЕ (Локферон) эффективен и безопасен в лечении ЭКК, при его применении продолжительность лечения сокращается в среднем на 4,3 дня по сравнению с интерфероном нативным [15].

    Эффективность применения Локферона при АВКК была показана в ряде исследований [15, 23].

    Офтальмоферон – глазные капли, содержит человеческий рекомбинантный ИФН- α2 (не менее 10000 МЕ/мл), димедрол, борную кислоту, метацель (слезозаменитель) [13], эффективность его при остром течении АВКК была продемонстрирована в ряде исследований [9, 23].

    В исследованиях in vitro была продемонстрирована эффективность ряда антиретровирусных препаратов в отношении аденовирусов. Так, было показано, что нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы Зальцитабин и Санилбудин подавляли репликацию аденовирусов, в то время как ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы подобного действия не оказывали. Необходимо проведение доклинических и клинических исследований для изучения этих препаратов в качестве средств лечения аденовирусной инфекции [106, 11 1, 118, 119].

    В качестве препарата для лечения аденовирусной инфекции изучался цидофовир. Было проведено исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность глазных капель цидофовир 1%, как в сочетании с циклоспорином 1%, так и в качестве монотерапии. В исследование было включено 34 пациента, которые были рандомизированы в 4 группы. В группе 1 они получали цидофовир 4 раза в день, в группе 2 – цидофовир 10 раз в день, в группе 3 – цидовофир 4 раза в день и циклоспорин 4 раза в день, в группе 4 – физиологический раствор (контрольная группа). Длительность лечения составила 21 день. В результате исследования было продемонстрировано, что цидофовир как в сочетании с циклоспорином, так и в качестве монотерапии, эффективно уменьшал частоту и тяжесть поражения роговицы. При этом отмечалось местное токсическое действие с поражением век и конъюнктивы. Был сделан вывод, что необходима разработка менее токсичных форм и новых систем доставки цидофовира для применения в офтальмологии [50, 63, 109].

    В лечении АВКК также широко применяются слезозаместители, которые особенно эффективны в стадии вторичного ССГ [10, 17, 52]. Таким образом, АВКК – одна из самых распространенных офтальмоинфекций, течение и клинические особенности которого в остром периоде детально изучены. Учитывая большое количество известных серотипов аденовируса и описанную зависимость клинического течения от типа вируса, а также появление все новых серотипов в процессе изучения заболевания, необходимо понимание того, какие особенности эпидемиологии и клиники характерны для течения АВ процесса на современном этапе в пределах доступной локальной популяции. Коме того, длительность и характер поражения меняются с течением времени и существует необходимость постоянного мониторинга течения АВ процесса.

    В настоящее время разработаны лабораторные методы диагностики, позволяющие точно установить диагноз даже на ранних стадиях заболеваниях и начать лечение как можно раньше для облегчения течения заболевания и профилактики развития осложнений. АВКК часто характеризуется затяжным течением и может приводить к осложнениям, самым тяжелым из которых является появление рубцов на роговице, а самым частым – развитие вторичного синдрома «сухого глаза». Кроме того, изменение клинической картины, затяжное течение и склонность к рецидивированию постАВ поражения роговицы требует более глубокого изучения возможных причин данного состояния, в частности необходимо локальное определение наличия или отсутствия АВ на данном этапе, а также подробное изучение местных иммунологических особенностей.

    Поскольку еще не разработаны лекарственные препараты, селективно воздействующие на аденовирусы, то лечение ограничивается применением противовоспалительных препаратов (кортикостероиды), иммуносупрессоров (циклоспорин) и иммуномодуляторов (интерфероны). Важное место в лечении АВКК занимает слезозаместительная терапия, приобретающая особенно большое значение при развитии вторичного синдрома «сухого глаза». В настоящее время проводится разработка и изучение ряда лекарственных препаратов, ингибирующих репликацию аденовирусов. Их внедрение в клиническую практику позволит облегчить течение заболевания и резко сократить число осложнений АВКК. Важна терапия не только острого АВ процесса, но постАВ поражения роговицы, которое приводит к стойкому снижению зрения. Наиболее эффективным на сегодняшний день признано применение кортикостероидов местно, но данные препараты обладают целым рядом негативных эффектов на глаз, поэтому является актуальной проблема поиска эффективной и безопасной схемы лечения постАВ поражения роговицы.