Современные аспекты патогенеза, диагностики и классификации кератэктазий различного генеза

    В оптической системе глаза роговица является главной преломляющей средой, обладающей высоким индексом рефракции и стабильно симметричной поверхностью, обусловленными особенностями строения передних слоев ее стромы и Боуменовой мембраны, отвечающих за прочность и поддержание правильной формы [293].

    Известно, что биомеханические свойства роговицы зависят от состояния волокон коллагена, межколлагеновых связей и их структурной организации. Согласно современному представлению о структуре роговицы, ее каркас формируют роговичные пластинки, натянутые от лимба до лимба и состоящие из волокон коллагена, имеющих дугообразную форму, 30 нм в диаметре и 12 мм в длину [53, 18, 122, 212, 361, 230, 396, 326, 330, 126, 389].

    В нормальной роговице человека коллагеновые волокна ориентированы преимущественно горизонтально и вертикально (под углом 90° и 180°), параллельно друг другу и поверхности роговицы, что определяет ее кривизну и прозрачность. В поверхностной строме волокна тоньше и расположены довольно хаотично, в то время как в глубине стромы они толще, количество их больше и расположены они намного более упорядоченно. В центре роговицы волокна пересекаются перпендикулярно, а к периферии - под все более косым углом. Подобная закономерность имеет место на большей части роговицы, за исключением полосы шириной 2 мм вдоль лимба. Коллагеновые волокна, идущие от лимба до лимба, связаны между собой в передне-заднем направлении с помощью матриксных белков (гликозаминогликаны, протеогликаны и др.), а также коллагена VI типа, являющегося своеобразным «мостом» между коллагеновыми фибриллами I типа. Кератоциты, благодаря наличию отростков, также участвуют в образовании поперечных связей, взаимодействуя друг с другом и коллагеновыми фибриллами [89, 68, 160, 281, 293, 299, 235, 295, 303, 362, 364].

    К настоящему времени в литературе имеется значительное количество публикаций, освещающих результаты разносторонних экспериментальных исследований, направленных на изучение биомеханической резистентности роговицы при кератэктазиях. При этом их подавляющее большинство направлено на исследование данного вопроса при кератоконусе, являющегося наиболее распространенной формой данной роговичной патологии.

    Так, установлено, что биомеханическая устойчивость роговицы при кератоконусе, в сравнении с нормой, снижена вдвое. Нарушение структуры экстрацеллюлярного матрикса, ослабление связей между фибриллами и матриксом, разделение и смещение коллагеновых волокон в результате ослабления поперечных межколлагеновых связей приводят к деформации и удлинению волокон. В центральной зоне роговицы нарушается регулярность их расположения и ориентации: большинство волокон оказываются ориентированными косо, под углом 60° и 120°, а также тангенциально и циркулярно. При этом, в первую очередь повреждаются центральные отделы роговицы, что обусловлено наименьшей выраженностью поперечных связей между коллагеновыми волокнами в этой области. В результате, вышеописанный комплекс изменений в структуре и организации роговичного коллагена и экстрацеллюлярного матрикса приводят к полному апоптозу и некрозу кератоцитов, затрагивая, в основном, центральную строму и Боуменову мембрану [155, 126, 344, 364, 365, 281, 323, 325, 326, 396, 410, 345, 425, 249].

    Существует мнение, что данная патология является мезодермальной аномалией или мезодермальным дисгенезом роговицы [22].

    Кроме того, обнаружено, что при кератоконусе дистрофические изменения захватывают не только роговицу, но и склеру, что указывает на поражение всей наружной соединительнотканной оболочки глаза. Этот тезис подтверждается рядом работ, указывающих на наличие у 67-70% пациентов с кератэктазиями сопутствующих заболеваний соединительной ткани. Отсутствие при этом клеточной реакции свидетельствует о невоспалительном характере данного процесса [38, 387, 350, 390, 394, 155, 229].

    Несмотря на большой объем проведенных исследований, до сих пор остается дискутабельной этиология первичных кератэктазий. При этом, подавляющее большинство исследований по данному вопросу посвящено этиологии кератоконуса. Так, в литературе описываются разные причины, провоцирующие развитие заболевания - влияние генов, внешней среды и клеточных патологий. На сегодняшний день в имеющихся публикациях представлены различные теории и гипотезы происхождения кератоконуса: наследственная, эндокринная, обменная, иммунологическая, аллергическая и другие, что может свидетельствовать о многофакторном механизме развития заболевания.

    Наиболее признанной среди большинства офтальмологов в настоящее время является наследственная (генетическая) теория, признающая генетические факторы решающими в возникновении конусовидной деформации роговицы [67, 72]. Данное обстоятельство подтверждается частым сочетанием кератоконуса с такими наследственными заболеваниями, как болезнь Дауна, болезнь Элерса-Данлоса, пролапс митрального клапана, синдром Крузона, голубых склер, амавроз Лебера, пигментная дегенерация сетчатки, гранулярная дистрофия роговицы, гемофилия [159, 166, 95, 308, 201].

    Генетическая предрасположенность к возникновению кератоконуса доказана в семейных исследованиях и исследованиях однояйцовых близнецов. Установлено, что риск возникновения болезни среди близких членов семей больных с кератоконусом очевидно выше, чем у населения в целом, и составляет от 6% до 19%. Большинство генетиков сходится на том, что болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Предполагается, что чаще других генов, определяющих развитие кератоконуса, встречается ген COL6A1cDNA, локализующийся на хромосомах 16q и 20q и кодирующий продукцию коллагена IV типа. Болезнь Дауна чаще других сочетается с кератоконусом, но причины этой корреляции неизвестны [159, 323, 324].

    Согласно генетической теории, механизм деформации роговицы обусловлен генетически запрограммированной гибелью (апоптозом) кератоцитов, что приводит к снижению биомеханической прочности роговицы, влечет за собой истончение всех ее слоев, а также растяжение и конусовидное выпячивание, клинически проявляющееся в прогрессирующем снижении остроты зрения [17, 55, 28, 231].

    Сторонники обменной теории возникновения кератоконуса считают, что причиной заболевания является нарушения обменных процессов и, в первую очередь, обмена ферментов. Авторы этой теории указывают на сниженный уровень или полное отсутствие в клетках эндотелия и стромы роговицы пациентов с кератоконусом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что изменяет процесс окисления глюкозы [52]. Другими исследователями обнаружено, что у пациентов с кератоконусом в ткани роговицы значительно снижена антиоксидантная активность ферментов, призванных инактивировать свободные радикалы, образующиеся в результате роговичного метаболизма. Также было зафиксировано повышение активности катепсина B и G, желатиназы, дефект синтеза гликопротеинов, различные нарушения в регуляции синтеза протеогликанов, а также повышенная коллагеназная активность, подтверждаемая 2,5-кратным увеличением в слезе при кератоконусе так называемых телопептидов, являющихся коллагеназоиндуцированными продуктами биодеградации. Кроме того, рядом авторов в роговице с кератоконусом была выявлена усиленная активность разрушающих коллаген энзимов - протеаз, а также снижение экспрессии ингибиторов протеазы, мешающим энзимам разрушать коллагеновые связки в строме роговицы. Другие исследователи предполагают, что по вине сниженной активности энзима альдегиддегидрогеназы в роговице скапливаются свободные радикалы и другие оксиданты [408, 109, 281, 374, 193].

    Приверженцы эндокринной гипотезы считают причиной происхождения кератоконуса сопровождающие его различные дисфункции желез внутренней секреции: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм, патологию тимуса, пониженное выделение 17-кетостероидов, нарушения функций гипофизарно-диэнцефальной системы и адипозо-генитальную недостаточность [81, 83, 85].

    По мнению авторов аллергической теории, ответственным за развитие кератоконуса следует считать HLA-антиген, уровень которого в крови данного контингента больных повышен практически во всех случаях. При этом у пациентов с кератоконусом гораздо чаще, чем у здоровой популяции встречаются отдельные атопические заболевания (астма, аллергии, экзема), а зачастую и все из указанных недугов сразу.

    По предположению ряда исследователей существенную роль в этиологии кератоконуса играют интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Повышенная экспрессия их рецепторов снижает активность кератоцитов, что замедляет репаративные процессы в строме роговицы и приводит к ее истончению [96, 99, 104].

    В последние годы, в связи со значительной популярностью эксимерлазерной рефракционной хирургии диагностируется и повышение процента развития вторичных кератэктазий, встречающихся, по данным разных авторов, в 0,04-0,6% случаев в послеоперационном периоде ЛАЗИК (чаще при миопии высокой степени и значительно реже при гиперметропии). Причиной таких индуцированных кератэктазий считается снижение прочностных свойств роговицы в процессе формирования клапана, что указывает на прямую зависимость развития в этих случаях кератэктазии от биомеханических свойств остаточного стромального ложа [349, 350, 347, 352, 358, 80, 194, 196, 90].

     Кроме того, повышенный риск развития кератэктазии отмечается в случаях выполнения эксимерлазерной хирургии при начальной или скрытой форме кератоконуса. В зарубежной литературе эти кератэктазии получили названия Forme Fruste keratoconus и Keratoconus Suspect. С точки зрения авторов, в случаях Forme Fruste keratoconus определяется нормальная топография передней поверхности роговицы на кератотопографе отражающего типа с кольцами Placido. При этом на кератотопографе, работающем на основе Scheimpflug камеры, отмечается либо отклонение показателей от нормы в элевации задней поверхности роговицы, либо резкое увеличение прироста толщины роговицы от центра к периферии. В случаях Keratoconus Suspect в центре роговицы или в ее нижнем сегменте наблюдается увеличение значений показателей кератометрии с дальнейшим развитием клинической стадии кератоконуса. Индуцированные кератэктазии при этих состояниях в большинстве случаев обусловлены отсутствием необходимого диагностического оборудования (кератотопограф, ОКТ переднего отрезка, конфокальный микроскоп, Pentacam HR), позволяющего своевременно выявить кератоконус на самой ранней стадии его развития при отсутствии клинических проявлений [322, 258, 80, 160, 249, 98].

    Следует отметить, что в настоящее время в литературе также широко обсуждается влияние перманентной механической травмы роговицы на развитие и быстроту прогрессии кератоконуса, что, в первую очередь, касается ношения жёстких контактных линз [24, 72, 77, 69, 81, 83, 85].

    Что касается классификаций кератоконуса, то к сегодняшнему дню предложено немалое число их вариантов, разработанных разными авторами на основе систематизации клинических проявлений заболевания и показателей традиционных и специальных методов офтальмологического обследования. Эти классификации постоянно расширяются, в них вводятся дополнительные признаки, необходимые, с точки зрения авторов, для понимания патогенеза заболевания и характера его течения.

    На протяжении долгих лет самой распространенной среди офтальмологов считалась классификация M. Amsler [81], в которой на основании данных биомикроскопии, офтальмометрии, остроты зрения и кератотопографии было выделено 4 стадии кератоконуса. В I стадии определяется появление неправильного астигматизма и острота зрения 0,5-1,0, корригируемая цилиндрическими стеклами. Во II стадии отмечается увеличение астигматизма при остроте зрения 0,1-0,4, также корригируемой цилиндрическими стеклами. В III стадии острота зрения снижается до 0,02-0,12 и корригируется только жесткими контактными линзами, при этом наблюдаются истончение роговицы и её выпячивание. Для IV стадии характерны выраженное выпячивание, истончение и помутнение роговицы, при этом острота зрения, не превышающая 0,01-0,02, не корригируется контактными линзами [81,82].

    Впоследствии на ее основе разрабатывались новые классификации.

    Так, эта классификация была дополнена данными толщины роговицы и глубины передней камеры с выделением 5 стадий заболевания: начальной, выраженной, развитой, далекозашедшей и запущенной [60].

    Ряд авторов объединили I и II стадии кератоконуса в субклиническую форму, а III-IV – в клиническую стадию болезни [324].

    Другие исследователи предлагали классифицировать кератоконус, согласно радиусу кривизны роговицы: I стадия (начальная) при радиусе кривизны > 6,80 мм, II стадия (выраженная) при радиусе в пределах 6,0-6,80 мм, III стадия (запущенная) – при радиусе кривизны < 6,0 мм [409].

    На основе анализа кератотопограмм роговицы описаны нескольких типов кератоконуса по форме деформации роговицы: островершинный, туповершинный, пикообразный, шарообразный, эллипсоидный, атипичные: пикообразный и низковершинный. Кроме того, выделено 3 клинические формы кератоконуса: несостоявшийся кератоконус, абортивная форма и классический кератоконус и 3 формы течения заболевания: не прогрессирующая, медленно прогрессирующая и быстро прогрессирующая [2, 36].

    Для выбора рационального метода лечения кератоконуса предложены рабочие хирургические классификации заболевания с выделением стадий болезни, в зависимости от необходимости проведения сквозной кератопластики: дохирургическая, хирургическая и терминальная. Эти классификации базируются на данных остроты зрения, рефракции, толщины роговицы, радиуса ее кривизны, глубины передней камеры, длины глаза, наличия помутнений роговой оболочки и переносимости контактных линз [57, 58, 30, 32, 179, 400, 403].

    Ряд исследователей предложили деление кератоконуса на 3 стадии, в зависимости от рефракции роговицы: начальную стадию (46,0-48,0 дптр), стадию развитого кератоконуса (48,0 - 54,0 дптр) и стадию далеко зашедшего кератоконуса ( > 54,0 дптр).

    Следует отметить, что в литературе имеются сведения не только о традиционном переднем кератоконусе, но и его редкой задней форме, описанной как симптом Батлера, встречающемся обычно у женщин на одном глазу. При данной форме заболевания отмечается стабильность процесса на протяжении многих лет, незначительное изменение передней поверхности роговицы, а истончение ее центральной или парацентральной зон обусловлено увеличением кривизны её задней поверхности в виде выемки [96, 394, 123].

    Однако, несмотря на разнообразие классификаций, в последнее время чаще всего в клинической практике используется классификация кератоконуса по Amsler-Krumeich, достаточно лаконично и просто отражающая основные проявления заболевания.

    Согласно данной классификации для I стадии кератоконуса характерны: конусообразная роговица, начальное появление линий Фогта, астигматизм <5,0 дптр, рефракция роговицы ≤48,0 дптр, отсутствие помутнений роговицы, незначительное снижение остроты зрения (0,5-1,0), возможность коррекции цилиндрическими стеклами. Во второй стадии неправильный астигматизм нарастает (5,0-8,0 дптр), отмечается наличие линий Фогта, рефракция роговицы ≤53,0 дптр, ее толщина в центре ≥400 мкм, отсутствие помутнений роговицы, снижение остроты зрения 0,1-0,4. В третьей стадии отмечается выпячивание и истончение роговицы, астигматизм увеличиваются до 8,0-10,0 дптр, рефракция роговицы > 53,0 дптр, толщина роговицы в центре 300-400 мкм, помутнения роговицы отсутствуют, острота зрения снижается до 0,12. В четвертой стадии увеличивается степень эктазии и истончения роговицы, ее толщина в центре <200 мкм, отмечается наличие центрального помутнения роговицы, острота зрения 0,01-0,02 (не корригируется) клиническая рефракция не определяется, рефракция роговицы > 55,0 дптр.

    В заключении данного раздела следует отметить общепризнанный факт, что наиболее часто кератоконус диагностируется в развитой стадии заболевания. Для раннего выявления кератоконуса помимо традиционных методов исследования необходимо проведение целого комплекса специальных диагностических приемов [52, 3, 8, 32].

    Поэтому значительным вкладом в раннюю диагностику кератэктазий следует считать внедрение в современную клиническую практику конфокальной микроскопии, позволяющей прижизненно установить самые ранние проявления заболевания на клеточном уровне [4, 13, 35, 107, 213, 217].

    Кроме того, учитывая, что патологический процесс приводит к иррегулярности поверхности роговицы и, соответственно, увеличению оптических аберраций, значительно снижающих остроту зрения, необходимо подчеркнуть неоценимую роль в верификации кератоконуса на его доклинических стадиях аберометрических исследований [8, 9, 12, 23, 40, 334, 368, 314].

    Огромное значение в диагностике ранних проявлений кератоконуса имеет анализ корнеальных статистических индексов в ходе кератотопографического исследования, позволяющего изучить специальные числовые показатели состояния роговицы задолго до появления клинических проявлений заболевания [135, 138, 155, 161, 214, 370, 266, 363, 365].

    Нельзя не отметить существенную роль ОКТ-пахиметрии, позволяющей определять толщину роговицы во всех точках с указанием топографии ее возможных изменений [259].

    Немаловажными в ранней диагностике кератоконуса следует считать и лабораторные методы исследования слезной жидкости. Так, информативность иммунологического анализа слезы, по мнению исследователей, составляет 73,3%, биохимического – 93,3% и кристаллографического – 86,6% [52, 54, 115, 321, 318].