Возможные методы лечения ЦСХ

    В связи с отсутствием единых взглядов на этиопатогенетические механизмы развития ЦСХ, до настоящего времени не существует единого мнения относительно тактики ведения и лечения данных больных.

    В течение нескольких десятилетий предпринимались безуспешные попытки разрешить заболевание путем использования различных по механизму действия препаратов: противовоспалительных, противосифилитических и противотуберкулезных, применялся адренокортикотропный гормон, свободный экстракт инсулина поджелудочной железы и экстракт щитовидной железы; проводились ретробульбарные инъекции талазолина, субконъюнктивальные инъекции альбумина и солевых растворов [56].

    В настоящее время общепринятой и распространенной является выжидательная тактика ведения больных ЦСХ [24], консультирование их относительно спокойного образа жизни [115], исключающего по возможности стрессовые факторы [145, 150], а также прием ГКС, провоцирующих развитие и рецидивирование заболевания [28, 75, 76]. Многими исследователями такой подход объясняется склонностью острой ЦСХ к доброкачественному, самоограниченному течению с разрешением серозной отслойки в течение нескольких месяцев и восстановлением остроты зрения [88, 156]. Однако хронизация процесса при длительном течении и персистировании субретинальной жидкости (около 10-20%), а также частое рецидивирование (33-50% случаев) [53] приводят к значительным структурно-функциональным изменениям ХРК, а, значит, к необратимому снижению зрительных функций, ухудшению качества жизни пациентов [86]. Такие особенности течения заболевания, а также случаи, когда ранее нелеченый эпизод ЦСХ привел к низким зрительным результатам в парном глазу, когда быстрое восстановление зрения необходимо по профессиональным навыкам, требуют безотлагательного, эффективного лечения ЦСХ [115].

    В настоящее время продолжают существовать консервативные методы лечения. Их многообразие отражает различные гипотезы развития патологического процесса. Предположение о тромботической хориокапиллярной окклюзии, вызванной повышенной вязкостью крови при ЦСХ, привели к попыткам лечения аспирином [26, 56]. Однако в связи с отсутствием доказанной эффективности такой терапии, а также с возможным развитием парадоксального эффекта вазоконстрикции и геморрагических осложнений, использование препарата затруднено [25, 26, 56].

    Связь между возникновением ЦСХ и высокими сывороточными уровнями ГКС [28, 76] привели к активному использованию антиглюкокортикостероидных препаратов таких как, мифепристон [117], кетоконазол [57, 109], финастерид [46] и рифампицин [148]. Их эффекты связывают с ингибированием синтеза ГКС, с действием как антагонистов на рецепторном уровне, с подавлением кортизол-индуцированной периферической вазоконстрикции. Однако использование препаратов ограничено коротким периодом наблюдения, небольшим количеством набранных пациентов, наличием побочных эффектов.

    Выявление у больных ЦСХ взаимосвязи со стрессом и высокими уровнями сывороточных катехоламинов привело к попыткам использования α- и β-блокаторов адренергических рецепторов (тримепранола, метопролола, пропроналола) [33, 65]. Однако препараты не показали своей эффективности.

    В качестве метода лечения ЦСХ исследовано применение ацетазоламида и дорзоламида. Их терапевтический эффект определен ингибированием карбоангидразы IV в РПЭ, что стимулирует резорбцию субретинальной жидкости и ретинальную адгезию [36]. Но в связи с природой заболевания эффективность препаратов стирается с течением времени, что, в конечном счете, определяет этот путь лечения эквивалентным наблюдению [26, 115, 156].

    Недавний подход к лечению ЦСХ связан с интравитреальным введением анти-VEGF препаратов [95, 97, 116]. Предполагается, что механизм действия такого лечения обусловлен снижением хориоидальной гиперпроницаемости [139]. Но биохимические исследования образцов водянистой влаги глаз с ЦСХ показали нормальные, неповышенные уровни сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [96, 143]. Такие результаты ученые объясняют тем, что гипоксические состояния в хориоидеи или в РПЭ приводят к разобщенной экспрессии VEGF, не определяемой в водянистой влаге, а анти-VEGF препараты действуют на хориоидальный тип сосудистого эндотелиального фактора роста [115]. Однако данная гипотеза является спорной. Эффективность лечения существенно варьирует: резорбция субретинальной жидкости по данным ряда авторов встречается от 40% до 80% случаев, характеризуясь быстрым положительным эффектом сразу после инъекции препарата с дальнейшим рецидивированием процесса, что требует в 50% случаев проведение повторных, многократных, дорогостоящих инъекций [88]. Особую клиническую значимость составляют ятрогенные осложнения интравитреального введения ингибиторов VEGF: атрофия РПЭ, истончение наружного ядерного слоя и наружных слоев сетчатки в целом, нарушение целостности линии сочленения внутренних и наружных сегментов фоторецепторов, что приводит к выраженному снижению зрительных функций на фоне разрешения ретинальной отслойки [88, 123]. Такие побочные эффекты исключают возможность постоянного применения анти-VEGF в качестве поддерживающей терапии при рецидивировании и персистировании процесса.

    До настоящего времени главное место в терапии острой и хронической форм ЦСХ занимают лазерные методы. «Золотым стандартом» лечения данной патологии остается фокальная пороговая ЛКС, используемая в терапии ЦСХ с 1970-х годов [77]. Стратегия данного фотокоагуляционного лечения заключается в применении непрерывной лазерной энергии таким образом, чтобы получить сливную коагуляцию умеренной интенсивности, покрывающей область просачивания на уровне РПЭ, вызывающей серозную ОНЭ [44, 93, 130, 131]. К другим эффектам фокальной ЛКС относят способность непосредственно стимулировать насосную функцию РПЭ, расположенного рядом с местом просачивания, вызывая лечебный заживляющий ответ [45, 64, 115]. Как правило, такое воздействие приводит к быстрой резорбции субретинальной жидкости и исчезновению симптомов, а, следовательно, к снижению рисков развития фовеальной фоторецепторной атрофии и дегенерации, угрожающих необратимым снижением зрительных функций [93].

    Однако фокальная ЛКС эффективна при острой ЦСХ с явной экстрафовеальной точкой просачивания жидкости, определяемой по ФАГ [54, 93]. При частом рецидивировании, наличии хронической формы ЦСХ с диффузной атрофией РПЭ и отсутствием явной точки фильтрации, а также при расположении области просачивания суб - или юкстафовеально лечение затруднено [115, 130]. Это связано с тем, что фокальная ЛКС может осложняться случайной фотокоагуляцией макулы; фовеальным искажением вследствие развития эпиретинального фиброза в зоне воздействия; появлением центральных и парацентральных скотом из-за локальной гибели фоторецепторов и клеток РПЭ в области коагуляции; значительной потерей контрастной чувствительности и, в редких случаях, развитием СНМ [5, 99].

    Фотодинамическая терапия (ФДТ) с вертепорфином представляет собой относительно молодой, патогенетически обоснованный метод лечения ЦСХ. Его эффективность, особенно при хронических формах заболевания с большими областями декомпенсации РПЭ, по-видимому, обусловлена кратковременной хориокапиллярной гипоперфузией и длительным хориоидальным ремоделированием, что приводит к снижению хориоидальной перегрузки, сосудистой гиперпроницаемости и просачивания гиперфлюоресцентных областей [30, 138]. Такие явления сопровождаются истончением пролеченной хориоидеи [37].

    Важно отметить, что хориоидальная гипоперфузия, являющаяся основным механизмом действия ФДТ при ЦСХ, может приводить к развитию ряда осложнений. К ним относят случаи резкой потери зрения вследствие тяжелой хориоидальной ишемии, ятрогенное истончение сосудистой оболочки, случаи разрыва РПЭ при его отслойках [82], формирование вторичной СНМ, а также атрофии РПЭ и фоторецепторов [56, 115, 128]. Для сведения к минимуму коллатерального повреждения прилежащих ретинальных структур и уменьшения риска развития осложнений, в настоящее время активно используется ФДТ с ½ дозы вертепорфина или со сниженной плотностью воздействия (сокращение времени лазерного лечения, снижение мощности или уменьшение интервала между инфузией вертепорфина и лазерной обработкой) [51]. Долгосрочная эффективность такой терапии неизвестна.

    В настоящее время появились исследования эффективности транспупиллярной термотерапии (ТТТ) при лечении хронической формы ЦСХ. Предполагаемый механизм действия связан с локальной гипертермией диска зрительного нерва, приводящей к вазодилатации, увеличению систолической и диастолической скоростей кровотока в задних коротких цилиарных артериях, снижению резистентности сосудистой стенки, уменьшая, таким образом, явления хориоидальной ишемии и способствуя резорбции субретинальной жидкости [11, 69, 142, 159]. Но механизм действия и эффективность такого лечения сомнительны и требуют дальнейших, более глубоких изучений.

    Экспериментальные исследования и тщательный анализ оптико-спектральных и физических свойств интраокулярных структур в сочетании с биофизическими механизмами воздействия импульсного лазерного излучения различной длительности на структуры ХРК, привели к более глубокому пониманию механизмов, лежащих в основе возникновения и распространения тепловой волны с формированием определенного фототеплового лечения, его типов и эффектов [3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 47, 49].

    Решающим моментом стало понимание, что тип фотокоагуляционного лечения определяется не абсолютными значениями лазерной энергии, а путем (режимом) ее доставки и термическими изменениями, вызванными во время распространения тепловой волны [9, 39, 42, 74, 102]. В 1990 году Pankratov M. впервые сообщил о разработке новой модальности лазера, предназначенной для доставки лазерной энергии в виде коротких импульсов (микроимпульсов) в отличие от непрерывной волны излучения [124]. В микроимпульсном режиме лазеры генерируют серии повторяющихся низкоэнергетических импульсов микросекундной длительности, суммарный температурный эффект которых вызывает денатурацию фракции меланопротеиновых гранул РПЭ и селективное сублетальное повреждение клеток РПЭ без фотодеструкции прилежащих тканей. Было выявлено, что терапевтический эффект ЛКС происходит не за счет зоны интраретинального ожога (коагуляционного некроза), а благодаря прилегающим жизнеспособным областям с сублетальным клеточным фототепловым подъемом и комплексом ответных биохимических реакций [39, 41, 42, 74, 99]. Такое понимание привело к интенсивному развитию новых лазерных технологий, разработке и внедрению в практику селективной ретинальной терапии (высокоинтенсивное облучение короткой длительности) и методик СМЛВ, основанных на длительности отдельного импульса и режиме его доставки [39, 85, 90, 99, 133, 134].

    Основоположником селективной ретинальной терапии является Roider J., который с 1993 году изучил и предложил использовать микроимпульсный режим излучения зеленого спектра (514 нм) для лечения патологии макулярной области, в том числе и ЦСХ [133]. Механизм такого воздействия связан с образованием высокоэнергетических коротких импульсов (несколько микро- и наносекунд) с формированием термо-механических деструктивных процессов на уровне меланопротеиновых гранул РПЭ. При этом уровне облучения наряду с термической денатурацией меланосом РПЭ первостепенную роль отводят формированию акустической ударной волны с образованием микровзрыва, что ведет к локальному разрушению клеток с последующей ответной миграцией и пролиферацией РПЭ из краевых неповрежденных областей в очаг разрушения, вызывая его закрытие уже через 1-2 недели [85, 132, 133, 134]. При этом используются импульсы порядка 1,7–5 мкс, а в последнее время появились методики более избирательного воздействия в 3-8 нс [48, 49]. Технология подтверждена успешными экспериментальными и клиническими исследованиями зарубежных [47, 48, 85] и отечественных ученых [6, 7, 8, 9, 12].

    Наряду с таким селективным лечением в 2001 году Lanzetta P. была разработана методика СМЛВ, позволяющая тонко контролировать фототепловые эффекты, возникающие непосредственно в клетках РПЭ (ткань-мишень) без коагуляционного нагрева и деструкции нейросенсорной сетчатки и сосудов хориоидеи [90]. Принципиальным отличием методики СМЛВ от описанной выше является применение серии низкоэнергетических микроимпульсов, формирующих сублетальные тепловые клеточные эффекты на уровне РПЭ без его термо-механического разрушения [10, 91]. Иммуно-гистохимические и гистологические исследования РПЭ после такого воздействия, выявили не только процессы миграции и пролиферации клеток в область лазерного облучения, но и выработку и активацию внутриклеточных восстановительных факторов роста, участвующих в процессе заживления патологического очага как на уровне РПЭ, так и на уровне хориоидеи [64, 83, 118, 120].Установлено, что клетки РПЭ после лазерной обработки увеличивают образование пигментного фактора эпителиального происхождения (PEDF), снижающего хориоидальную сосудистую гиперпроницаемость (за счет увеличения синтеза окклюдина и защиты перицитов), ускоряющего перифовеальный капиллярный кровоток, замедленный при ЦСХ, и обладающего выраженным нейротрофическим, нейропротективным и антиоксидатным действием [64, 83, 118, 11, 152]. Для обработанных лазером клеток РПЭ характерна выработка матриксных металлопротеиназ (ММР-9 и ММР-2), улучшающих насосную функцию клеток РПЭ и транспортную функцию мембраны Бруха, усиливая, таким образом, отток субретинальной жидкости и способствуя рассасыванию серозной ОНЭ сетчатки [45, 88, 164].

    В настоящее время методика СМЛВ широко распространена при лечении центральной макулярной патологии и ЦСХ в частности [2, 4, 10, 15, 16, 59, 87, 91]. Сравнительное исследование СМЛВ, интравитреальных инъекций анти-VEGF препаратов и наблюдения за естественным течением процесса выявило большую клиническую эффективность СМЛВ. Так персистирование субретинальной жидкости определялось лишь в 12,5% случаев после СМЛВ, в сравнении с 60% случаев после введения ингибиторов анти-VEGF и 92% - при естественном течении патологии [88]. Однако широкое применение субпороговых стратегий при лечении ЦСХ ограничено отсутствием единого порядка титрования тестового аппликата и алгоритма лазерной дозиметрии, которые могут давать предсказуемую степень тканевого повреждения. Большая часть ученых и клиницистов-ретинологов работают в широком диапазоне лазерных параметров, необоснованно используя различную скважность (от 5% до 15%), диаметр пятна (от 100 до 200 мкм), экспозицию одного импульса (от 25 мкс до 100-300 мкс) и пакета импульсов (от 50 мс до 200-300 мс), не учитывая длительность интервала между ними [2, 4, 10, 15, 16, 59, 87]. Варьирует и коэффициент уменьшения пороговой мощности для получения субпороговых энергий [15, 16, 27, 42]. Разброс энергетических параметров может приводить к суммации теплового эффекта от каждого следующего импульса, вызывая повышение температуры до порогового (коагуляционного) уровня [42]. Неоднозначна и методика нанесения аппликатов: ряд авторов воздействуют только на точку фильтрации, а другие – обрабатывают всю область ретинальной отслойки [2, 4, 10, 15, 16, 18, 27, 42, 59, 87, 88].

    Общеизвестно, что для получения сублетального теплового повреждения в клетках РПЭ без коагуляционного нагрева ткани, необходимо проводить тестирование аппликатов по выявлению пороговых, а затем и субпороговых уровней энергии для каждого пациента индивидуально с учетом прозрачности глазных сред и пигментации глазного дна [92]. С этой целью ученые тестируют аппликаты в непрерывном режиме излучения, выявляя пороговые значения, а затем с полученной энергией переключаются в микроимпульсный режим субпорогового лечения [15, 16, 27, 88]. Другие авторы определяют пороговые и субпороговые энергетические параметры сразу в микроимпульсном режиме [92, 100]. Отсутствие установленного надежно воспроизводимого протокола тестирования приводит к различным клиническим эффектам в лечебной практике. В случае, если энергетические параметры лазерной терапии очень низкие, лечение будет не только субпороговым, но и неэффективным субтерапевтическим. Если выбранные параметры слишком высоки, возникает опасность порогового повреждения нейросенсорной сетчатки, что нерекомендовано при лечении макулярной зоны.

    Большинство исследований по применению СМЛВ при ЦСХ проведено с использованием диодного инфракрасного излучения (810 нм) [2, 10, 15, 16, 59, 88, 136]. В 2004 году Ricci F. с коллегами впервые описал положительные результаты применения СМЛВ длиной волны 810 нм у пациента с рецидивирующей формой ЦСХ [129]. Для данного излучения на культуре клеток РПЭ в 2009 году отечественными учеными экспериментально разработаны безопасные параметры лазерного лечения (индекс апоптоза повреждающего воздействия менее 25%) [10]. Однако инфракрасное излучение глубоко проникает в сосудистую сеть хориоидеи, поэтому тестирование лазерного аппликата затруднено и не совсем достоверно [103]. Более патогенетически обоснованным, нацеленным на РПЭ представляется использование желтого лазера длиной волны 577 нм [113]. Данный спектр излучения практически не поглощается ксантофильным пигментом фовеа и в большей степени абсорбируется меланопротеиновыми гранулами РПЭ, обеспечивая быстрое проявление пороговых аппликатов, что предполагает использование меньшего уровня энергии для получения эффекта, сравнимого с действием излучения длиной волны 810 нм [103]. В связи с этим в последние годы внимание ученых привлекло использование СМЛВ с желтой длиной волны излучения (577 нм) в лечении ЦСХ [18, 27, 100, 101, 113], что особенно актуально при локализации точки просачивания жидкости в ФАЗ.

    Кроме того, обзор научной литературы показал, что остаются нерешенными вопросы относительно тактики ведения пациентов с острой и хронической формами ЦСХ, а, следовательно, не определены сроки проведения СМЛВ, длительность его эффекта, возможная частота повторных сеансов при рецидивировании патологии и интервал между ними.

    Решению этих проблем и посвящена данная научно-исследовательская работа.