Заключение

    Кератоконус — прогрессирующее дегенеративное заболевание роговицы, вызывающее нарушение структуры и организации роговичного коллагенового матрикса и приводящее к истончению и протрузии.

    Искажение роговичной поверхности является причиной возникновения миопии и неправильного роговичного астигматизма, а изменения гистологических свойств роговицы, в конечном счете, могут приводить к тяжелым нарушениям зрительных функций вплоть до слепоты. Благодаря внедрению новых высокотехнологичных методов диагностики, а именно, появлению кератотопографии и томографии роговицы, Sheimpflug камеры, частота выявляемости кератоконуса в популяции значительно выросла и составляет в настоящее время в среднем 1:2000 человек, варьируя от 50 до 2300 на 100.000 человек в разных странах. Кератоконус является полиэтиологичным заболеванием. Несомненна роль генетического фактора, что наглядно продемонстрировано в исследованиях семей с кератоконусом: доказана ассоциация генов VSX1, miR-184, DOCK9, SOD1 с риском развития кератоконуса. Однако, несмотря на это, путь и механизм наследования все еще не до конца проанализирован.

    Кроме того, существует множество других факторов, влияющих на развитие кератоконуса: патология соединительной ткани, атопия, аллергические заболевания глаз, синдром Дауна, синдром Марфана. Некоторые системные заболевания, такие как системные коллагенозы, сосудистые заболевания, аневризма аорты, часто ассоциированы с кератоконусом.

    Развитие кератоконуса у детей отличается более быстрым прогрессированием и тяжелым течением, часто впервые выявляется уже на развитой стадии, исключающей возможность консервативного лечения. Это усугубляется трудностями диагностики, недостаточным комплаенсом и частым наличием сопутствующих воспалительных заболеваний роговицы, как например, весеннего кератоконъюнктивита, что в конечном счете приводит к снижению социальной адаптации ребенка, успеваемости в учебе, а также сужает возможность выбора профессии.

    Несмотря на это, алгоритм лечения кератоконуса у взрослых и детей долгое время был одинаковым и включал большей частью зрительнуюреабилитацию на ранней стадии (очки, контактные линзы) и хирургическое лечение на развитой стадии (послойная или сквозная кератопластика) [7].

    По существу, все эти методы являются симптоматическими, не влияющими непосредственно на причину и механизм развития кератоконуса.

    С возникновением роговичного кросслинкинга ситуация изменилась.

    Появился инструмент воздействия непосредственно на нитироговичного коллагена с восстановлением молекулярных связей между ними, число которых, при кератоконусе, значительно снижено. В результате кросслинкинга происходит укрепление стромы и оптимизация биомеханических свойств роговицы [8]. Внедрение кросслинкинга в практику лечения кератоконуса у взрослых изменило течение и исход заболевания, снизило его прогрессирование и позволило избежать необходимой в дальнейшем кератопластики. После успешного применения у взрослых кросслинкинг начали применять и у детей.

    В этой связи необходимо отметить наличие значительного опыта, накопленного на сегодняшний день по данной проблеме в ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза», анализ которого и был положен в основу данной диссертации. Целью исследования явилось разработать технологию диагностики и лечения кератоконуса у детей. Исследование проводилось в нескольких направлениях: 1. Разработка диагностических критериев, позволяющих на дооперационном этапе обнаружить особенности клинической картины, характерные для кератоконуса в детском возрасте; 2.

    Подтверждение эффективности и безопасности хирургического лечении у детей с кератоконусом I-II стадий; 3. Разработка способа прогнозирования течения кератоконуса у детей после CXL.

    В исследование вошли 306 детей в возрасте от 4 до 17 лет (средний возраст 13±1,2) с кератоконусом I-IV стадии и острый кератоконус. Из них мальчики – 197, девочки – 109. Всем пациентам клинико-функциональные исследования проводились до и после лечения в динамике.

    Офтальмоскопическое исследование включало визометрию, авторефрактокератометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, компьютерную кератотопографию и оптическую когерентную томографию роговицы.

    Учитывая характер развития КК у детей, особенностью которого является манифестация заболевания в весьма ограниченный промежуток времени, требуется чрезвычайно пристальный подход к проблеме ранней патогенетически ориентированной диагностики. Необходим поиск точных прогностических критериев, безошибочно определяющих тип течения заболевания, который лежит в основе выбора тактики ведения пациентов с КК: наблюдательной при благоприятном, когда высока вероятность самопроизвольного регресса, либо, наоборот, активной, с проведением лечебных мероприятий, при неблагоприятном, когда самопроизвольный регресс маловероятен и высок риск дальнейшего прогрессирования.

    В исследовании решались следующие задачи:

    1. Определить факторы и группы риска верификации диагноза у детей.

    2. Определить критерии верификации диагноза кератоконуса у детей на разных уровнях оказания медицинской помощи с разработкой алгоритма.

    Анализируя данные по коморбидному фону из 306 пациентов у 68% детей была выявлена сопутствующая общесоматическая патология, которая характерна для синдрома ДСТ (дисплазии соединительной ткани). Данный синдром у детей проявлялся изменениями в костно-скелетной системе (n=73): арахнодактилия (паучьи пальцы), симптомы запястья и большого пальца, килевидная деформация грудной клетки, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиотическая деформация позвоночника, кифоз, кифосколиоз, эктодермальные проблемы (n=33): гиперрастяжимость кожи, тонкая кожа в виде «папиросной бумаги», очаги депигментации и гиперпигментации, изменение ногтевой пластины, изменение полости рта, мышечные (n=21): мышечная слабость, утомляемость, а также поражения висцеральных органов и систем (n=81): со стороны сердечно-сосудистой системы: пролапс митрального клапана (n=44), блокада правой ножки пучка Гиса (n=7), венозная недостаточность (n=6), аритмия (n=13), недостаточность митрального клапана (n=11). Данные мировой литературы также подтверждают, что среди заболеваний соединительной ткани наиболее часто встречается синдром Элерса-Данлоса, при котором пациенты с KК проявляют гипермобильность суставов. Мутации в COL5A1 или COL5A2 , которые кодируют коллаген типа V - α1 и α-2 ответственны за глазные аномалии (аномалии век и конъюнктивы, кератоглобус, истончение роговицы, кератоконус, сухость глаз, патологическую миопию, ангиодные полоски, отслойку сетчатки, атрофию склеры и перфорацию глазного яблока).

    Так же, в ходе исследования, была отмечена зависимость между возрастом и скоростью прогрессирования кератоконуса у детей. Это объясняется ролью половых гормонов и гормонов щитовидной железы в патогенезе развития КК у детей, а именно:начало заболевания в период полового созревания вследствие изменения гормонального фона, о чем так же свидетельствуют данные литературы. Все вышесказанное позволило выделить следующие группы риска прогрессирования у детей с кератоконусом: - по возрасту (девочки от 11 до 13 лет, мальчики от 14 до 16 лет), - по коморбидности.

    Ранняя диагностика кератоконуса у детей крайне сложна, особенно напервом и втором уровнях оказания медицинской помощи, что иногда связано ссопутствующими неврологическими заболеваниями, а также с недостаточной оснащенностью медицинских учреждений оборудованием.

    Принимая вовнимание данные, полученные при анкетировании врачейофтальмологов, для таких больных присущи некоторые анамнестические особенности: пациенты предъявляют жалобы на низкое качество очковой или контактной коррекции зрения, они вынуждены прибегать к частой замене (с новым подбором) очков или МКЛ. Для КК характерно появление аметропии, а также усиление цилиндрического компонента в динамике.В начале заболевания при авторефрактометрии выявлялся астигматизм с косыми осями и значительная асимметрия сферического и цилиндрического компонентов между двумя глазами. При проведении скиаскопии возникали сложности при определении осей цилиндров, а также симптом «ножниц» — движение теней навстречу друг другу и обратно, напоминающее ход лезвий ножниц. Для кератометрии характерна значительная крутизна передней поверхности роговицы — 45,0 дптр и более. При этом полная (до 0,9-1,0) очковая коррекция астигматизма у таких пациентов невозможна.

    Перечисленные выше признаки при объективном исключении другой патологии, снижающей остроту зрения, и амблиопии являются критерием для постановки диагноза «подозрение на кератоконус».

    Дальнейшее обследование пациентов направлено на подтверждение или исключение диагноза, благодаря использованию основных и дополнительных аппаратных методик исследования.Основнымиже диагностическими инструментами, позволяющими обнаружить кератоконус на самых ранних стадиях развития болезни, считаются 3D оптические устройства. Среди них следует выделить два: ротационную Шаймпфлюгкамеру и оптический когерентный томограф переднего сегмента глаза. Эти методики позволяют одновременно оценивать параметры как передней, так и задней поверхностей роговицы, а также данные пахиметрии. Все данные, включая анамнестические,позволили определить критерии верификации кератоконуса у детей и разработать оптимизированную технологиюдиагностики на разных уровнях оказания медицинской помощи, которая позволит своевременно диагностировать КК на ранних стадиях, начать лечебные мероприятия, что благоприятно скажется на прогнозе развития болезни и качестве жизни пациента.

    Современные методы лечения на ранних стадиях включают очковую и контактную коррекцию, кросслинкинг роговичного коллагена (CXL), интрастромальную кератопластику с имплантацией роговичных сегментов, а на поздних стадиях различные методики трансплантации роговицы.Мы подозреваем, что тенденция к сокращению масштабов сквозной кератопластики при кератоконусе является многофакторной, но в первую очередь связана с достижениями в альтернативных терапевтических методах. Преимущество этих процедур заключается в том, что они позволяют избежать многих потенциальных осложнений, связанных с трансплантацией роговицы, включая краткосрочную и долгосрочную несостоятельность трансплантата и расхождение краев роговицы. С появлением CXL как метода, тормозящего прогрессирование кератоконуса, подход к лечению этого заболевания у взрослых принципиально изменился.

    Это связано с тем, что кросслинкинг (с англ. “поперечное сшивание”) является в настоящее время единственным методом, действующим непосредственно на патогенез кератоконуса, формируя новыемолекулярные связи между нитями коллагена, укрепляя строму роговицы и меняя ее биомеханические свойства, что позволяет замедлить прогрессирование заболевания. Тем не менее, учитывая более тяжелое течение и быстрое прогрессирование кератоконуса у детей, проведение кросслинкинга представляется перспективным методом лечения именно в детской популяции, чем у взрослых. При этом мнения расходятся по вопросу выбора оптимальной технологии данного вмешательства, способного одновременно обеспечивать высокую эффективность в профилактике прогрессирования процесса и снижение риска послеоперационных осложнений, что делает актуальным решение данной проблемы. Разработка оптимального протокола кросслинкинга с высокой эффективностью и безопасностью представляется очень важной именно для детской офтальмологии, положительный опыт проведения CXL у детей в Отделе микрохирургии и функциональной реабилитации глаза у детей МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова это подтверждает.

    Что касается литературных данных о проведении УФ-кросслинкинга у детей, то большая часть исследований не включало такой объем пациентов с максимальным сроком наблюдения 3 года. Следует так же отметить, что в литературе мы не наши упоминаний и об разработанных показаний к CXL именно у детей, поэтому проведенные нами исследования были направлены на определение эффективности и безопасности CXL у детей с кератоконусом I-II стадий с последующим определением показаний для проведения акселерированного эпи-офф CXL. Всем пациентам проводились клиникофункциональные исследования в динамике: 3-4, 6-8 и 12 месяцев.

    Для решения поставленной задачи пациенты были поделены на две группы:

    • группа 1 (30 пациентов, 30 глаз) – проведен акселерированный эпи-офф CXL;

    • группа 2 (30 пациентов, 30 глаз) – пациенты, которым акселерированный эпи-офф CXL не проводился.

    В первую группу исследование было включено 30 детей (30 глаз)

    70,5% мальчиков, 29,5% девочек с медианным возрастом 16 (15; 17) лет (от 12 до 17 лет). Через 12 месяцев после операции НКОЗ и МКОЗ были статистически значимо выше, чем до операции (p<0,05, критерий Вилкоксона). Данные сфероэквивалента рефракции субъективно и цилиндрического компонента рефракции через 12 месяцев после операции были статистически значимо меньше данных до операции (р<0,05, Ткритерий Стьюдента для зависимых выборок).Через 12 месяцев после кросслинкинга роговичного коллагена данные сфероэквивалента рефракции объективно, сферы (субъективно и объективно), цилиндра объективно, элевации передней и задней поверхности роговицы, минимальной толщины роговицы и кератометрии (К1 и К2) статистически значимо не отличались от данных до операции (p>0,05).

    Во вторую группу для оценки скорости прогрессирования кератоконуса у детей вошли 70% мальчиков и 30% девочек, которым CXL не проводился (по тем или иным причинам). Через 12 месяцев после первого осмотра НКОЗ, МКОЗ и минимальная толщина роговицы были статистически значимо меньше (p<0,05).

    Данные сфероэквивалента рефракции, цилиндра как субъективно, так и объективно, данные сфера объективно, элевация передней и задней поверхностей роговицы, а также кератометрия (К1 и К2) были статистически значимо больше через 12 месяцев после первого осмотра (р<0,05).

    Через 12 месяцев после первого осмотра данные сферы субъективно статистически значимо не отличались (p>0,05).

    Доказано, что в группе прооперированных пациентов выявлено замедленнее скорости прогрессирования кератоконуса, о чем свидетельствует его эффективность в детской популяции, что так же соответствует данным литературы [136]. Анализируя ранний и поздний послеоперационный период в группе 1,была полностью подтверждена и безопасность данного вида хирургического лечения у детей.

    Поскольку эффективность и безопасность кросслинкинга роговичного коллагена у детей доказана результатами настоящего исследования, то на основании дооперационных данных были разработаны показания к кросслинкингу роговичного коллагена у детей, которыми явились: 1. Минимальное значение Pentacam-пахиметрии: 380-475 мкм; 2. К1 от 45,10 до 53,60 дптр, К2 от 49,00 до 65,40 дптр; 3. Pentacam HR – паттерн в виде «острова», элевация передней поверхности роговицы 8-78,00 мкм; 4. Pentacam HR – паттерн в виде «острова», элевация задней поверхности роговицы 28-143,00 мкм.

    Таким образом, принимая во внимание разработанные показания к кросслинкингу роговичного коллагена, для определения тактики лечения стоит проводить комплексную оценку состояния пациента.

    Появление современных эффективных методов лечения кератоконуса позволяет не только остановить прогрессирование заболевания, но и повысить зрительные функции, в случае если оно диагностировано на ранней стадии. В связи с этим актуальным с научной и практической точки зрения является создание системы прогнозирования риска развития заболевания, которая должна повысить эффективность лечения и, как следствие, улучшить качество жизни пациентов.

    Для выявления дооперационных факторов, позволяющих спрогнозировать толщину роговицы после кросслинкинга вначале проводили корреляционный анализ Спирмена. По результатам данного анализа были выявлены статистически значимые коэффициенты корреляции между минимальной толщиной роговицы через 12 месяцев и элевацией передней поверхности роговицы, элевацией задней поверхности роговицы, минимальной толщиной роговицы до операции, кератометрией (К2), максимально корригированной остротой зрения (МКОЗ) до операции.

    Вышеуказанные отобранные показатели были включены в множественный регрессионный анализс пошаговым включением, по результатам которого, в формулу программой были включены два статистически значимых показателя – минимальная толщина роговицы до операции (p<0,000) и МКОЗ до операции (p<0,032). Остальные дооперационные факторы не имели статистической значимости (элевация передней и задней поверхностей, кератометрия (К2)). В результате проведенного анализа была получена формула прогнозирования толщины роговицы через 12 месяцев после кросслинкинга: ТР2=49,868+0,866*ТР1+14,551*МКОЗ, где ТР2 – прогнозируемая минимальная толщина роговицы через 12 месяцев после кросслинкинга в мкм; 49,868 – независимая константа; МКОЗ - максимально корригируемая острота зрения в десятичной системе;ТР1 – минимальная толщина роговицы до проведения кросслинкинга в мкм.

    Вышепредставленная формула имеет скорректированный коэффициент детерминации R2=0,950 (p<0,000).

    Для выявления дооперационных факторов, позволяющих спрогнозировать МКОЗ через 12 месяцев после кросслинкинга вначале проводили корреляционный анализ Спирмена. По результатам данного анализа были выявлены статистически значимые коэффициенты корреляции между МКОЗ через 12 месяцев и элевацией передней поверхности роговицы, минимальной толщиной роговицы до операции, кератометрией (К2), цилиндрическим компонентом рефракции объективно, МКОЗ до операции.

    Вышеуказанные отобранные показатели были включены в множественный регрессионный анализ с пошаговым включением, по результатам которого, в формулу программой были включены два статистически значимых показателя – МКОЗ до операции (p<0,000) и кератометрия (К2) (p=0,039).

    Остальные дооперационные факторы не имели статистической значимости (элевация передней поверхности роговицы, минимальная толщина роговицы, цилиндрический компонент рефракции объективно). В результате проведенного анализа была получена формула прогнозирования МКОЗ через 12 месяцев после кросслинкинга: МКОЗ2= -0,833 + 0,907*МКОЗ1+ 0,020*К2, где МКОЗ2 – прогнозируемая максимально корригируемая острота зрения в десятичной системе через 12 месяцев после кросслинкинга; - 0,833 – независимая константа; МКОЗ1 - максимально корригируемая острота зренияв десятичной системе до кросслинкинга;К2 – кератометрия К2 до проведения кросслинкинга в дптр. Вышепредставленная формула имеет скорректированный коэффициент детерминации R2=0,739 (p<0,000).

    Таким образом, исходя из данных клинико-функциональных параметров роговицы удалось разработать формулу расчета коэффициента прогнозирования прогрессирования КК у детей после проведения кросслинкинга роговичного коллагена, которая позволила выделить группу 1 - с высоким риском прогрессирования (при ТР2 400-450 мкм) и группу 2 - с относительно благоприятным течением (при ТР2 более 450 мкм). Группе 1 рекомендовано тщательное наблюдение у офтальмолога каждые 3 месяца или, при необходимости, рекомендовать другие способы хирургического лечения.