Заключение

    ОГХ – доброкачественная опухоль сосудистой оболочки глаза, которая несет угрозу зрению больных, а в случае развития неоваскулярной глаукомы может стать причиной потери глаза [67, 127]. ОГХ обычно выявляется в зрелом возрасте, когда у пациентов появляются жалобы на снижение зрения, связанные с появлением субретинальной жидкости [58]. ОГХ в виде изолированного узла поражает часть сосудистой оболочки заднего полюса глаза. При этом часто в область поражения оказывается вовлеченной фовеа [132].

    В литературе описаны различные варианты лечения ОГХ. Аргоновая и ксеноновая ЛК длительнее время были основным вариантом лечения ОГХ [78].

    Однако неглубокое проникновение лазерного излучения позволяло лишь поверхностно воздействовать на опухоль, при этом формируя грубые изменения сетчатки. Это явилось причиной частых рецидивов субретинальной жидкости после лечения и, как следствие, причиной отказа от использования ЛК при ОГХ в пользу других лазерных методов - ФДТ и ТТТ [127].

    Одним из распространенных подходов к лечению ОГХ является лучевая терапия, которая включает ДЛТ, БТ, протонотерапию и стереотаксическое облучение. Одной из первых среди лучевых методов лечения ОГХ стала применяться ДЛТ, которая, однако, ввиду вовлечения в зону облучения значительного объема здоровых тканей и высокого количества осложнений потеряла свою актуальность по мере внедрения в офтальмоонкологическую практику более щадящих методов лучевой терапии.

    Другие варианты лучевой терапии, включая БТ, протонотерапию и стереотаксическую радиотерапию, продемонстрировали большую эффективность в борьбе с ОГХ, однако при этом проявили и существенные недостатки, связанные с лучевой реакцией окружающих тканей с последующими необратимыми изменениями сетчатки и значительным количеством постлучевых осложнений. Методы же БТ и протонотерапии связаны и с необходимостью проведения хирургических вмешательств.

    Данные лучевые методы не стали ведущими в лечении ОГХ, однако сохраняют своё значение при больших размерах опухоли, при наличии высокой вторичной ОС, когда применение других методов малоэффективно.

    Применение ФДТ при ОГХ в настоящее время расширяется, однако остается малоизученным, не имеет единого протокола использования при ОГХ.

    Кроме того, как показало самое крупное сообщение по данной теме, ФДТ ОГХ имеет существенные недостатки. В частности, в 41,7% случаев после ФДТ сохраняется субретинальная жидкость [132]. Кроме того, ФДТ является инвазивной и дорогостоящей процедурой, что одновременно с необходимостью неоднократного повторения сказывается на доступности данного варианта лечения [18, 50].

    Попытки лечения ОГХ при помощи интравитреального введения анти-VEGF препаратов не оправдали своих надежд. Данные препараты не оказывают влияния на ткань ОГХ, однако, в некоторых случаях позволяют временно уменьшить объем субретинальной жидкости, что может быть полезным при подготовке к проведению лазерного лечения ОГХ [83, 87, 122].

    Учитывая доброкачественный характер опухоли и медленные темпы ее прогрессии, приоритетом в лечении ОГХ является сохранение или достижение максимально высоких показателей зрительных функций с купированием сопутствующих осложнений. Ввиду того, что ни один из перечисленных выше методов не удовлетворяет указанным требованиям, в настоящее время продолжается поиск метода лечения, имеющего минимальное количество негативных последствий и при этом позволяющий эффективно воздействовать на ОГХ.

    Такие перспективы открывает лазерная ТТТ, которая зарекомендовала себя как эффективный способ лечения злокачественных внутриглазных опухолей, таких как МХ и РБЛ [11, 19, 22, 24, 25, 35, 36, 40, 59, 103, 131, 37].

    В основе ТТТ ОГХ лежит термический эффект излучения волн ближнего инфракрасного диапазона (810нм), вызывающее термоиндуцированный склероз сосудов ОГХ. В мире имеется небольшой опыт применения ТТТ, в единичных работах - с количеством пациентов более 25 [53, 145]. Однако, несмотря на это, важнейшие аспекты технологии ТТТ остаются неразработанными и неизученными. Так, не проведена теоретическая оценка термического эффекта ТТТ при ОГХ, в том числе глубина его распространения и влияние его на здоровые такни. Не определена роль кровотока в ОГХ в характере изменений температуры при ТТТ. Не проведена оценка влияния субретинальной жидкости на эффект ТТТ. Не определены оптимальные параметры лазерного излучения. Не изучен характер осложнений после проведенного лечения, не разработаны способы их профилактики. Не сформулированы показания и противопоказания к выполнению ТТТ ОГХ.

    Основной целью работы стала разработка технологии ТТТ ОГХ. Для достижения поставленной цели, были решены следующие задачи:

    1. На основе численного моделирования обосновать рациональные параметры лазерной (810нм) ТТТ в лечении ОГХ.

    2. На основе клинических исследований разработать методику и технику ТТТ ОГХ.

    3. Оценить анатомические и функциональные результаты ТТТ ОГХ.

    4. Провести сравнительный анализ результатов лечения ОГХ методами ТТТ и БТ с Ru-106–Rh-106.

    5. Определить показания и противопоказания к проведению ТТТ ОГХ.

    Для подробного изучения особенностей ТТТ при ОГХ, оценки пространственного температурного поля и его влияния на ткани глаза, было проведено численное моделирование ТТТ ОГХ с использованием программы Simcenter FloEFD «Mentor Graphics a Siemens business». Для этих целей была создана упрощенная модель глазного яблока со всеми основными анатомическими структурами, имеющими значение при ТТТ, внутриглазным новообразованием, контактной линзой для ТТТ и источником лазерного излучения.

    Для оценки достоверности создаваемой модели ТТТ ОГХ были математически смоделированы описанные в работе Ярового А.А термометрические исследования при ТТТ МХ в эксперименте с медь-константановой термопарой [39]. В результате была получена хорошая корреляция между полученными ранее измерениями и расчетными данными, что свидетельствовало о работоспособности созданной модели и достоверности проводимых расчетов на ней.

    Доказанная достоверность разработанной модели позволила проводить дальнейшие расчеты с изменением характеристик опухоли и параметров лазерного излучения. В результате была создана модель ОГХ с учетом кровотока, на которой моделировалась ТТТ при различных вариациях параметров опухоли и лазерного излучения. Были произведена оценка зависимости максимальной температуры ОГХ при ТТТ от диаметра лазерного пятна, мощности лазерного излучения и высоты ОГХ. Рассчитано объемное распределение температуры в ОГХ при ТТТ, где было отмечено отсутствие повышения температуры сетчатки на расстояние 500 мкм от края пятна.

    Определено влияние кровотока на формирование температурного поля при ТТТ ОГХ. При моделировании ТТТ ОГХ в области вторичной ОС было показано отсутствие существенного влияния транссудата на формирование температурного поля в ОГХ ввиду незначительного рассеивания и поглощения лазерного излучения транссудатом. При этом показано, что транссудат играет роль теплового сопротивления между нагретой ОГХ и сетчаткой и способствует меньшему нагреванию сетчатки, что является благоприятным фактором. Проведена оценка потери плотности мощности при различной высоте вторичной ОС при расходящемся лазерном луче. Определено безопасные для макулы и зрительного нерва расстояние от края лазерного пятна, равное 500. Полученные данные легли в основу усовершенствования технологи ТТТ при ОГХ в клинических условиях.

    Клиническая часть исследования была выполнена на группе пациентов с ранее нелеченой ОГХ, которым была проведена ТТТ. Группа пролеченных пациентов стала наиболее крупной из описанных в литературе и составила 136 пациентов (136 глаз) с ОГХ. У большинства пациентов (n=56, 41,2%) ОГХ локализовалась в проекции фовеа, при этом исходная МКОЗ составила в среднем 0,44±0,3. Высота ОГХ до лечения в среднем составила 3,24±0,84.

    Вторичная ОС наблюдалась у 114 (83,8 %) со средней высотой 1,17 мм. Срок наблюдения пациентов в среднем составил 27±28,6 мес.

    Разработанная технология предполагает проведение подбора ПМ с минимальными значениями, в наиболее удаленной от фовеа части опухоли. При воздействии на участки с очаговыми скоплениями пигмента на поверхности ОГХ требовались меньшие значения ПМ в связи с лучшим поглощением энергии. В связи с этим подбор ПМ повторяли заново с целью предотвращения чрезмерного нагревания ОГХ.

    С целью сокращения времени проведения сеанса ТТТ и более равномерного нагревания ТТТ поводилось в непрерывном «сканирующем» режиме с воздействием в течение 30-50 сек на каждый отдельный участок до начала «побеления» с последующим плавным перемещением лазерного пятна в пределах границ однородной поверхности. В тех случаях, когда проведение ТТТ в «сканирующем» режиме не было возможным (при переходе на области ОГХ с разной степенью пигментации, вблизи крупных ретинальных сосудов), нанесение аппликаций производили последовательно «край в край», а не в черепицеобразном порядке [13].

    При необходимости вносились изменения в параметры лазерного излучения. После этого нанесение аппликаций продолжали в «классическом» варианте - с продолжительностью каждой аппликации до 1 мин до начала «побеления». Нанесение аппликаций «край в край» является более рациональным по сравнению с черепицеобразным вариантом, так как не вызывает чрезмерного перегрева участков пересечения лазерных аппликаций. Нагревание происходит равномернее, что снижает риск грубого повреждения сетчатки.

    Учитывая доброкачественный характер ОГХ и медленные темпы роста, задача полного разрушения опухолевой ткани при разработке технологии ТТТ ОГХ отходила на второй план. Приоритетным являлось достижение максимально высоких функциональных результатов, в связи с чем разрушение ОГХ проводилось частично, с сохранением интактной той части опухоли, которая находится в фовеа, зоне папилломакулярного пучка и в непосредственном контакте с ДЗН. Такой подход позволял добиться полной и стабильной резорбции субретинальной жидкости с сохранением центрального зрения пациента и без случаев продолженного роста опухоли при максимальных сроках наблюдения до 5 лет.

    Беспигментный характер поверхности ОГХ и наличие кровотока в опухоли [7], влияние которых было показано при численном моделировании ТТТ ОГХ, формируют условия, когда лечение с низкими показателями мощности не дает желаемого эффекта. В результате приходится использовать высокую мощность лазерного излучения (до 900 мВт), что повышает риск повреждения здоровых окружающих тканей, и в первую очередь сетчатки. С целью снижения мощности лазерного излучения нами был предложен способ лазерной ТТТ внутриглазных опухолей в условиях повышенного внутриглазного давления (Патент РФ № 2676248).

    С целью уменьшения потери тепла за счет кровотока ОГХ на протяжении сеанса ТТТ на глаз больного производили компрессию лазерной контактной линзой до офтальмоскопически контролируемого прекращения пульсации ЦАС. Повышение внутриглазного давления позволяло снизить кровоток не только в ЦАС, но также и в сосудах ОГХ, тем самым уменьшая отведение тепла кровотоком. Применение данного способа позволило добиться необходимого лечебного эффекта при снижении мощности на 20-60% по сравнению со стандартной процедурой без компрессии.

    С целью максимального уменьшения риска возможных осложнений, связанных с повреждением ретинальных сосудов, находящихся в области ОГХ, была предложены следующие технические приемы. Если ТТТ проводилась в сканирующем режиме, то лазерное воздействие прекращалось у границ крупных ретинальных сосудов. Если ТТТ проводилась с перемещением пятна «край в край», то для предотвращения наложения лазерного пятна на крупный ретинальный сосуд, диаметр пятна и мощность уменьшали, сохраняя неизменной ПМ. Аналогичный принцип применяли при проведении ТТТ на «стыках» между ранее нанесенными аппликациями для максимального и равномерного охвата всей поверхности ОГХ.

    Кроме того, с целью сохранения максимально высоких зрительных функций пациента, был предложено поэтапное щадящее проведение ТТТ ОГХ с постепенным, от сеанса к сеансу, расширением области воздействия на ОГХ. Проведение ТТТ даже небольшой части ОГХ запускает закономерный процесс частичной регрессии опухоли и резорбции субретинальной жидкости, что делает возможным последующее проведение ТТТ в ранее недоступных из-за вторичной ОС зонах.

    В процессе разработки методики ТТТ ОГХ был предложен способ определения дифференцированных показаний к выбору метода лечения ОГХ, основанный на оценке перспектив улучшения зрения (Патент РФ № 2698446), который применялся в случае возникновения трудностей в выборе метода лечения при сопутствующей ОГХ высокой вторичной ОС, перекрывающей значительную часть поверхности ОГХ. Как правило, в таких случаях выбор стоит между многократной ТТТ с высокой мощностью, необходимой для коррекции потери ПМ из-за разности размеров пятна-мишени и лазерного пятна в проекции поверхности ОГХ, и БТ, позволяющей с большей вероятностью достичь разрушения опухоли при однократной процедуре.

    Данный способ позволяет обоснованно сделать выбор в пользу более рационального варианта лечения, основываясь на прогнозе ОЗ после лечения. ОН базировался на оценке структурных изменений сетчатки в фовеа при проведении ОКТ и длительности жалоб пациента. Так, при благоприятном прогнозе на улучшение ОЗ приоритет в выборе лечения отдавали ТТТ, при неблагоприятном прогнозе – БТ.

    При осуществлении подбора мощности лазерного излучения в области вторичной ОС учитывалась высота вторичной ОС, каждый 1 мм которой, как было установлено при численном моделирование, уменьшает ПМ на }10%.

    Поэтому для достижения нужной ПМ и возникновения эффекта «побеления», было предложено увеличить мощность лазера на величину, соответствующую уменьшению ПМ.

    Если вначале подбор мощности и ТТТ ОГХ проводился на свободной от вторичной ОС области ОГХ, а затем осуществлялся переход на область вторичной ОС, то для сохранения настроенной ПМ, не нужно изменять мощность лазерного излучения. Это объясняется тем, что при фиксированном на лазерном аппарате диаметре луча, переход на область вторичной ОС сопровождается уменьшением расстояния от фокуса лазерного луча до сетчатки, в результате чего происходит уменьшение диаметра пятна-мишени, в то время как лазерное пятно и ПМ на поверхности ОГХ остаются неизменными из-за незначительного поглощения и рассеивания транссудатом.

    Описаны особенности послеоперационного периода ТТТ ОГХ, где был выявлен период завершения уменьшения вторичной ОС и наступления стабилизации после ТТТ, который составил 2 мес. На основании чего был определен интервал между сеансами ТТТ, который так же составил 2 мес. Была произведена детальная оценка анатомических результатов после ТТТ - уменьшения толщины опухоли в количественном и процентном отношении.

    Сокращение ОГХ отмечено в среднем на 1,13 мм, при этом чаще всего имело место уменьшение в диапазоне от 0,5 до 1 мм и было отмечено в 42 (31%) случаях. В процентном отношении ОГХ регрессировала в среднем на 34%, чаще регрессия наблюдалась в диапазоне от 30 до 40%, что было отмечено в 35 (26%) случаях. Степень регрессии ОГХ по толщине, представленная в нашей работе, оказалась ниже степени регрессии в работах других авторов, которая составила 1,49 мм (38%) [145] и 1,72 мм (49%) [53], что указывает на использование более «мягких режимов» и более щадящем подходе ТТТ в нашей работе.

    Определены критерии достаточности проведенного лечения ОГХ. Лечение считали завершенным при совокупности двух составляющих: отсутствие опухолевой ткани вне фовеа и папилломакулярного пучка и отсутствие субретинальной жидкости с полным прилеганием отслоенной сетчатки. Было определено среднее количество сеансов ТТТ для достижения стабильного состояния ОГХ с полной резорбцией субретинальной жидкости, которое составило 2,6 сеансов при среднем интервале 2,4 мес. В сравнении с опытом зарубежных авторов, когда в 85% случаев для стабилизации понадобилось не более 1 сеанса, в нашей работе лишь в 27 (20%) пациентам достаточным оказалось проведение 1 сеанса, а в 57 (42%) случаях понадобилось проведение 3 и более сеансов. Данные различия свидетельствуют о более щадящем подходе к ТТТ ОГХ при применении разработанной нами технологии, которая, с учетом умеренного уменьшением толщины ОГХ, позволяет проводить ТТТ ОГХ с меньшим риском снижения ОЗ.

    Определены темпы резорбции субретинальной жидкости, которая была отмечена в нашем исследовании у всех 136 пациентов после проведения ТТТ, в среднем через 4,67 мес. после начала лечения. Если сравнивать эффективность купирования субретинальной транссудации, то только в единственной работе, посвященной ТТТ ОГХ и включающей 114 пациентов, указываются некоторые данные о резорбции субретинальная жидкость, где у 8,8% пациентов после ТТТ ОГХ субретинальная жидкость сохранялась [145]. В работе, включающей 237 пациентов, пролеченных ФДТ, полная резорбция субретинальной жидкости была достигнута лишь в 81 из 133 случаев (58,3%), при этом проводилось от 1 до 19 (!) сеансов ФДТ, в среднем 1,7 [132]. Представленная в работе технология ТТТ продемонстрировала большую эффективность в борьбе с транссудацией при ОГХ.

    Затрагивая вопрос длительности нахождения субретинальной жидкости, стоит отметить, что в работе Shields C. с соавт. [132], пациентам группы ФДТ, несмотря на наличии в 236 (99%) случаях субретинальной жидкости, в 111 (47,6%) случаях пациентам было предложено динамическое наблюдение.

    Подобная пролонгация начала лечения увеличивает длительность нахождения транссудата под сетчаткой, что отрицательно сказывается на прогнозе ОЗ [48].

    В некоторых случаях, при отсутствии признаков транссудации, было рекомендовано динамическое наблюдение, однако у большинства пациентов нашей работы были четкие показания к проведению лечения и ТТТ проводилась в первые дни после выявления ОГХ.

    Осложнения, ставшие причиной снижения зрения пациентов, были отмечены в 11 (8%) случаях. Их процентное соотношение которых не превышало отмеченное в работах зарубежных коллег: 9 (8%) [145] и 7 (28%) [53]. В целом же ТТТ ОГХ позволила проводить лечение безопасно с достижением улучшения и стабилизация МКОЗ в 92% случаев (n=125).

    При оценке функциональных результатов лечения было отмечено статистически значимое улучшение средней МКОЗ по сравнению с исходной у пациентов с ОГХ после ТТТ: 0,55 против 0,41 (p <0,01). Ранее в работе Cennamo G. с соавт. [53], включающей 25 случаев ТТТ ОГХ, отмечалось изменение средней МКОЗ с 0,36, до 0,4, однако эти данные не были статистически выверены. По данным исследования ФДТ 237 случаев ОГХ, были также отмечены положительные функциональные результаты и показано статистически значимое улучшение МКОЗ с 0,05 до 0,3. Однако при этом, как было отмечено ранее, в 41,7% случаев сохранялась субретинальная жидкость после лечения [132].

    Кроме того, было детально исследовано изменение МКОЗ по строчкам после ТТТ. Так, улучшение МОКЗ на 1 строчку отмечалось у 22 (16%) пациентов, улучшение на 2 строчки у 13 (10%) пациентов, улучшение на 3 строчки у 15 (11%) пациентов, улучшение на 4 и более строчек у 27 (20%) пациентов.

    Также проведена оценка данных микропериметрии после ТТТ: показано статистически значимое улучшение светочувствительности с 14,5 дБ до 18,8 дБ (р=0,00046). Кроме того, было отмечено статистически значимое улучшение стабильности точки фиксации. Количество пациентов с нестабильной точкой фиксации сократилась с 56 (41%) до 18 (13%) случаев, с относительно стабильной незначительно увеличилось с 27 (20%) до 33 (25%) случаев (р <0,05), со стабильной увеличилось с 53 (39%) до 85 (62%) случаев (р <0,05).

    Для подтверждения эффективности ТТТ ОГХ по разработанной технологии был проведен сравнительный анализ результатов данного метода с БТ, которая на сегодняшний день является наиболее востребованным и часто применяемым вариантом лечения [39, 42, 78, 48, 106]. Сведений о проведении подобного сравнения двух методов в литературе не найдено. Для проведения сравнения были сформированы 2 группы. Основная состояла из 136 пациентов с ОГХ, пролеченных при помощи ТТТ по ранее описанной технологии.

    Контрольную составили 37 пациентов, пролеченных БТ. Для корректного сравнения группы были стандартизированы по основным показателям: по толщине и протяженности основания ОГХ, локализации опухоли, срокам наблюдения, исходной МКОЗ, частоте выявляемой вторичной ОС и ее высоте.

    Так как в основном БТ подвергались пациенты с большой высотой опухоли, то при стандартизации из исследования была исключена большая часть пациентов с ОГХ малой высоты. В итоге стандартизации были получены статистически однородные группы численностью 57 пациентов в группе ТТТ и 35 пациентов в группе БТ, при средней высоте 3,9 мм в группе ТТТ и 4,1 мм в группе БТ.

    При оценке результатов лечения в группах была выявлена достоверно меньшая степень регрессии опухоли в группе ТТТ (на 1,47 мм) по сравнению с группой БТ (на 2,34 мм) (p=0,014).

    Полная резорбция субретинальной жидкости наблюдалась во всех 57 (100%) случаях группы ТТТ после проведения в среднем 2,6 сеансов. В группе БТ лечение чаще (n=31, 89%) проходило в один этап, однако в 4 случаях понадобилось дополнительное проведение от 1 до 2 сеансов ТТТ остаточной опухолевой ткани.

    В группе ТТТ прилегание отслоенной сетчатки наблюдалась в достоверно более короткий срок, чем в группе БТ, что является дополнительным преимуществом ТТТ, так как длительно существующая субретинальная жидкость повышает риск ухудшения ОЗ.

    Оценка изменений ОЗ показала преимущество ТТТ перед БТ по всем анализируемым параметрам. Так, средняя МКОЗ после лечения в группе ТТТ была достоверно выше (0,49), чем в группе БТ (0,21) (p=0,0017). При этом в группе ТТТ не было отмечено случаев ухудшение зрения в отличие от группы БТ, где ухудшение МКОЗ отмечалось в 20% случаев. Несмотря на то, что количество случаев без изменений ОЗ было в обеих группах не различалось (группа ТТТ n= 25 (46%), группа БТ n= 20 (60%) (р= 0,08)), средняя МКОЗ, составившая у пациентов без изменений ОЗ в группе ТТТ 0,3, была статистически выше, чем у аналогичных пациентов группы БТ (в среднем 0,03 (p =0,01).

    Проведенный анализ исходно статистически однородных групп показал достоверно лучшие анатомические и функциональные исходы в группе ТТТ.

    Лучшие функциональные результаты объясняются возможностью избирательного воздействия на ОГХ при ТТТ без стремления добиться полной регрессии ОГХ. Данная тактика доказала свою эффективность и обоснованность отсутствием продолженного роста опухоли и рецидивов ОС при среднем сроке наблюдения 2,5 года и максимальном сроке до 5 лет.

    Данные, полученные в нашей работе, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности проведения ТТТ у пациентов с ОГХ по разработанной технологии, в том числе при ОГХ больших размеров и при наличие вторичной ОС.