Заключение

    Вителлиформные дистрофии у взрослых пациентов и хроническая центральная серозная хориоретинопатия проявляются на 5-6 декадах жизни, имеют много общих клинико-функциональных признаков, что повышает риск ошибочной постановки диагноза и выполнения пациентам с ВД лишних инвазивных лечебных процедур, таких как лазерное лечение, антиангиогенная терапия и других [210]. Частота диагностических ошибок по данным литературы составляет до 55% [85].

    Оба заболевания протекают длительно, имеют патогенетические, клинические и инструментальные сходства. В частности, при обоих заболеваниях наблюдается длительно существующая ОНЭ с накоплением в субретинальном пространстве фагоцитов, макрофагов, наружных сегментов фоторецепторов, усиливающих аутофлюоресценцию [184].

    Стремительное развитие технических возможностей визуализации структур глаза ввело в повседневную практику использование оптических когерентных томографов с улучшенной глубиной изображения, в том числе с использованием ангиомодуля. Такая техническая оснащенность создала плацдарм для изучения различных фенотипов с использованием новых морфометрических данных, поиска неивазивных методов диагностики заболеваний.

    Несмотря на то, что в литературе описаны клинические случаи ВД и хЦСХ, сложные в дифференциальной диагностике, источники эти немногочисленны [37, 46, 85, 153, 210, 214]. Кроме описания отдельных клинических случаев в литературе представлены общие рекомендации по дифференцировке заболеваний. В частности, предложено диагностировать ВД при отсутствии эффекта от проводимой ФДТ и антиангиогенной терапии у пациентов с длительно существующей серозной ОНЭ [46], в сложных случаях диагностики оценивать вовлеченность парного глаза, удлинение наружных сегментов фоторецепторов, наличие вителлиформного материала вдоль линии РПЭ, гипераутофлюлоресценцию по краю ОНЭ [210].

    Тем не менее, в литературных источниках не было обнаружено прямого сравнения двух групп заболеваний с описанием их дифференциальных признаков, а также разработанных алгоритмов их дифференциальной диагностики.

    Актуальность и недостаточная изученность этой проблемы стали основанием для проведения данной работы, целью которой явилась разработка неивазивной технологии дифференциальной диагностики хЦСХ и ВД, встречающихся у взрослых, на основе применения мультимодальных методов диагностического исследования.

    Для достижения поставленной цели были поставлены задачи: на основании клинико-функциональных результатов исследования (биомикроофтальмоскопии, ОКТ структурной и в ангиорежиме, КВ-АФ) изучить распространенные формы вителлиформных дистрофий у взрослых пациентов с описанием их клинических особенностей и стадийности; на основании сравнительного анализа данных анамнеза, стандартных (визометрия, биомикроофтальмоскопия) и мультимодальных методов исследования взрослых пациентов (ОКТ структурная, ОКТ-А, КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ) с ВД и хЦСХ выявить дифференциально-диагностические критерии, значимые для ВД; на основании комплекса методов диагностического исследования (анамнестических данных, структурной ОКТ, ОКТ-А, КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ) методом ROC-анализа установить прогностическую ценность отдельных диагностических критериев в верификации ВД и хЦСХ; разработать оптимальную математическую модель и алгоритм мультимодальной дифференциальной диагностики хронической центральной серозной хориретинопатии и вителлиформных дистрофий взрослых пациентов на основании комбинации различных методов исследования; оценить эффективность разработанной оптимальной математической модели дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ методом верифакации полученной формулы Для выполнения поставленных задач был обследован 61 пациент, из них 32 женщины (52,5%) и 29 (47,5%) мужчин с клинической картиной, требующей проведения дифференциальной диагностики между ВД взрослых и хЦСХ. Критериями включения в исследование было определено наличие жалоб пациента на снижение остроты зрения и/или пятна перед глазом и/или наличия метаморфопсий более полугода, наличие желтоватого очага в макулярной зоне по результатам офтальмобиомикроскопии, наличие длительно существующей ОНЭ, отложения депозитов или субретинального гиперрефлективного материала по данным ОКТ. Критериями исключения было определено наличие куполообразной отслойки РПЭ (часто встречающейся при ЦСХ), вителлиформная стадия для вителлиформной дистрофии Беста (простая в диагностике), отсутствие прозрачности оптических сред, другая патология макулярной зоны. Офтальмологическое обследование включало сбор анамнеза (анамнез заболевания, анамнез жизни), проведение стандартных (визометрия с определением МКОЗ, биомикроофтальмоскопия) и мультимодальныех методов исследования (ОКТ структурная, ОКТ-А, КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ). После проведения комплекса исследований пациенты были поделены на 2 группы: с ВД взрослых 30 человек (30 глаз) и с хЦСХ 31 человек (31 глаз). Наряду с длительно существующей ОНЭ и отложением субретинального гиперрефлективного материала (депозитов) были определены критерии постановки диагноза из группы мультимодальных исследований. Патогномоничными критериями для постановки диагноза ВД взрослых считали наличие блока свечения по данным ИЗАГ и в ранней фазе ФАГ в зоне субретинального материала с постепенным накоплением красителя в этой же зоне по данным ФАГ в поздние фазы исследования. Критериями постановки диагноза хЦСХ считали наличие активных точек просачивания или зон просачивание из неопределяемого источника по данным ФАГ в сочетании с изменением РПЭ, расширением, гиперпроницаемостью хориоидальных сосудов по данным ИЗАГ.

    В основную статистическую обработку был включен 61 пациент (61 глаз): 30 с ВД взрослых и 31 с хЦСХ. Кроме того, с целью верификации формулы дополнительно были включены в статистическую обработку 29 пациентов (29 глаз): 15 с ВД взрослых и 14 с хЦСХ. Для определения билатеральности оценивались данные парных глаз. Статистический анализ проводился с применением программы SAS v9.4. Результаты считались статистически значимыми при p<0,05. Клинико-функциональная характеристика ВД была изучена на 45 глазах. В основную группу вошли 30 глаз, при верификации полученной модели дифференциальной диагностики с хЦСХ были изучены еще 15 глаз.

    Изучение ВД среди взрослого населения выявило наиболее распространенные формы, к числу которых относится вителлиформная дистрофия Беста (43,3%), аутосомно-рециссивная бестрофинопатия (13,3%), паттерн-дистрофии: вителлиформная дистрофия взрослых (30,0%), паттерн-дистрофия в виде «крыльев бабочки» (13,3%).

    В превалирующем большинстве случаев заболевание носило двухсторонний характер с активным проявлением на 6 декаде жизни. 56,6% из выборки составили, предположительно, генетически детерминированные формы.

    Клиническая картина характеризовалась наличием желтоватого цвета очага в макулярной области, остаточным количеством вителлиформного материала с сопутствующей персистирующей ОНЭ. Эти признаки, наряду с отложением различного вида субретинальных депозитов, вероятно, являются ОКТ-маркерами длительно текущего процесса, сопровождающегося отслойкой нейросенсорной ретины.

    Переход к более поздним стадиям заболевания, помимо усиления явлений атрофии в РПЭ и наружной сетчатке, сопровождался прогрессирующими изменениями сруктуры сосудов хориоидеи.

    Полученные результаты исследования соответствуют данным литературы. Так данные о полиморфизме клинических форм ВД, вариабельности проявлений с преимущественно билатеральным поражением, превалировании поздних стадий заболевания во взрослом возрасте, медленном прогрессировании кореллируют с результатами работ других авторов [12, 30, 85, 225, 226].

    На следующем этапе были изучены клинико-функциональные признаки ВД и хЦСХ. Результаты исследования показали, что у большинства пациентов с хЦСХ заболевание также было диагностировано на 6 декаде жизни (р=0,25), при этом острота зрения на момент обследования существенно не отличалась: МКОЗ в группе ВД составила 0,44±0,32, в группе хЦСХ – 0,57±0,26 (p=0,07). Пациенты с ВД имели большую длительность заболевания (период от появления первых зрительных жалоб) по сравнению с пациентами, страдающими хЦСХ (р<0,0001). Семейный анамнез оказался положительным только при ВД в 30% случаев.

    ВД и хЦСХ при схожей клинической симптоматике имели ряд различных дифференциально-диагностических признаков, установленных с использованием мультимодального диагностического подхода. Результаты проведенной работы соотносятся с данными предыдущих исследователей [213]. Так R. Spaide et al. (2018) отмечали схожесть клинико-функциональной картина ВД и хЦСХ, которая, вероятно, обусловнена физическим разобщением наружных сегментов фоторецепторов и РПЭ.

    При анализе структурной ОКТ толщина хориоидеи оказалась достоверно меньше при ВД (в среднем 318,97±113,35 мкм, p=0,009), но, тем не менее, значимо выше по сравнению со здоровыми испытуемыми по данным литературных источников [94]. Эти результаты об увеличении толщины хориоидеи у пациентов с BEST1 – ассоциированными вителиформными дистрофиями коррелируют с данными, описаными в работах других исследователей [75, 94, 179].

    Также результаты ОКТ выявили значимо большую частоту массивных депозитов в группе с ВД по сравнению с хЦСХ (p=0,021), соответствующих залеганию остаточного вителлиформного материала. Полученные данные о гиперрефлективном материале в зоне ОНЭ при обоих патологических состояниях соотносятся с широко освещенными в литературе [7, 30, 85, 210, 225, 228]. По результатам проведенной ОКТ-А было выявлено, что ХНВ значимо реже встречалась при ВД (20,0% случаев), по сравнению с хЦСХ (48,4% случаев, p=0,03). Сравнительный анализ ОКТ-А признаков позволил обнаружить вовлечение в патологический процесс при ВД не только поверхностного сосудистого сплетения, выявленного при хЦСХ, но и глубокого, что отражает более выраженный характер изменений кровотока при ВД. При сопоставлении данных ОКТ-А и ИЗАГ выявляемая хориоидальная неоваскуляризация по данным ОКТ-А не во всех случаях имела активность по данным ИЗАГ. Полученные результаты подобного несоответствия коррелируют с данными, описанными в работе Е.К. Педановой с соавторами [17].

    Результаты проведенной КВ-АФ глазного дна позволили выявить более значимые признаки для ВД, такие как трехслойный градиент (p=0,05), гиперАФ в виде «бус» (p=0,031), высокие значения яркости гиперАФ (p<0,0001), а также обнаруженную только в группе с ВД гиперАФ в виде «полумесяца» (p<0,0001). Полученные данные о гиперфлюоресценции по краю ОНЭ соотносятся с результатами, полученными L. Zatreanu et al. в (2020) для группы с вителлиформной болезни Беста [210]. Градиент аутофлюоресценции, а также использование шкал для определения яркости гиперАФ в литературе не описаны. ФАГ и ИЗАГ были методами исследования, по результатам которых проводили первичное деление пациентов на группы. Сравнительные данных групп ВД и хЦСХ демонстрировали блок флюоресценции в зоне субретинального материала по данным ФАГ (p<0,0001) и ИЗАГ (p=0,02) с постепенным накоплением красителя в это зоне в поздней фазе ФАГ(p<0,0001. Полученные данные соотносятся с описанным ФАГ-паттернами блока с постепенным накоплением красителя в работе Ф.Е. Шадричева с соавторами [12].

    На следующем этапе исследования с помощью ROC анализа проводилась оценка прогностической ценности отдельных диагностических критериев (критерием являлась величина площади под характеристической кривой).

    Наиболее информативными критериями для диагностики ВД взрослых были определены следующие: а) неинвазивные: положительный семейный анамнез заболевания, яркость и градиент гипераутофлюоресценции, характерная гипераутофлюоресценция в виде «полумесяца» и «бус», наличие массивных субретинальных депозитов и депозитов в виде «сталактитов»; б) инвазивные: блок флюоресценции вителлиформным веществом на ранних фазах исследования, накопление красителя в поздние фазы в зоне субретинального материала, блок проникновения красителя по данным ИЗАГ.

    Для диагностики хЦСХ информативными диагностическими критериями определены следующие: а) неинвазивные: дополнительные гипоАФ или гиперАФ точки или участки вне основного очага, гиперрефлективные точки в нейроэпителии, увеличение толщины хориоидеи, симптом «двойного слоя»; б) инвазивные: диффузное просачивание в поздней фазе с накоплением красителя, просачивание из неопределяемого источника, активные точки просачивания по результатам ФАГ, контурирование сети новообразованных сосудов или накопление с поздним окрашиванием, гиперпроницаемость хориокапилляров с диффузным накоплением красителя по данным ИЗАГ.

    Наибольшая прогностическая ценность для обеих групп определена для исследований КВ-АФ. В качестве диагностического критерия КВ-АФ для группы ВД определена яркость гиперАФ (p=0,878), для группы хЦСХ – наличие дополнительные гипоАФ или гиперАФ точки или участки вне основного очага (p=0,822).

    Полученные результаты исследования коррелируют с имеющимися данными литературы об интенсивной гипераутофлюоресценции при вителлиформных дистрофиях [85, 121, 213], а также о вариантах АФ-паттернов при ЦСХ [7, 99].

    Согласно поставленным задачам, на следующем этапе были разработаны математические модели и формулы дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ, определена оптимальная модель, разработан алгоритм дифференциальной диагностики.

    В модели полной мультимодальной диагностики, в которую были введены данные, включающие критерии структурной ОКТ, ОКТ-А, КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ, качество модели оказалось самым высоким (чувствительность 96,7%, площадь под кривой 0,989), при этом в формулу вероятности выявления вошли только критерии КВ-АФ, ФАГ, ИЗАГ как более значимые.

    В дальнейшем были разработаны модели дифференциальной диагностики ВД и хЦСХ с включением критериев неинвазивных методов исследования в разной комбинации. Так в формулу модели 1 вошли критерии структурной ОКТ, модели 2 – критерии ОКТ и ОКТ-А, модели - ОКТ, КВ-АФ, модели 4 – критерии структурной ОКТ, ОКТ-А, КВ-АФ.

    Модель 1 имела высокое качество, чувствительность ее составила 86,7%, площадь под кривой – 0,946. Модель 2, несмотря на расширение диагностических методов ОКТ-А, дала худший результат в отношении прогнозирования (чувствительность – 83,3%, площадь под кривой 0,888). Модель 3 продемонстрировала более высокие показатели чувствительности (93,3%), специфичности и точности, площадь под кривой составила 0,955. В модели 4 использование комбинации критериев структурной ОКТ, КВ-АФ улучшило качество модели. Модель 4 имеет максимальное значение площади под кривой (площадь под кривой 0,980, «отличное» качество модели), сопоставимое с моделью полной мультимодальной диагностики, что обосновывает целесообразность ее применения в отсутствии инвазивных методов исследования.

    В работах других исследователей описаны случаи ошибочной постановки диагноза c последующей верификацией вителлиформной дистрофии Беста и паттерн-дистрофий, однако не представлено пошаговых алгоритмов дифференциальной диагностики [85, 210], что, вероятно, связано со сложностью подбора клически схожих случаев, составляющих статистичекую группу.

    На последнем этапе работы проводилась верифиция формулы оптимальной математической модели, предложены онлайн калькуляторы. Процент точного распознавания ВД взрослых составил 100%, процент распознавания хЦСХ составил 93%.

    Таким образом, результатом выполненной работы стало создание технология мультимодальной дифференциальной диагностики вителлиформных дистрофий взрослых пациентов и центральной серозной хориоретинопатии. Она заключается в использовании диагностического алгоритма с включением установленных критериев неинвазивных методов исследования (структурной ОКТ, КВ-АФ), что позволяет верифицировать ВД и хЦСХ с высокой точностью распознавания.

    Также было определено, что ВД у взрослых пациентов и хЦСХ характеризуются схожей клинической симптоматикой, при этом имеются различные дифференциально-диагностические признаки с выявленной прогностической ценностью, которые легли в основу создания алгоритма дифференциальной диагностики заболеваний.

    Полученные данные диссертационного исследования могут быть использованы как в повседневной клинической практике, так и при проведении многоцентровых клинических исследований, а в будущем лечь в основу разработки диагностики с применением «искусственного интеллекта», в том числе других заболеваний.